Translationale Implementierung genetischer Parameter in Management des MDS (TRIAGE-MDS)

Myelodysplastische Syndrome (MDS) umfassen eine heterogene Gruppe von maligenen, hämatologischen Erkrankungen mit sehr unterschiedlichem klinischem Verlauf. Die Prognose reicht von einer stabilen, indolenten Erkrankung bis hin zu aggressiven Formen mit einem rapiden Übergang in eine aktute myeloische Leukämie. Mit den aktuellen Risikoscores ist die Prognose einzelner Patienten derzeit sehr schwer vorherzusagen. MDS sind eine der häufigsten Formen von Blutkrebs, deren Prävalenz auf Grund der Zunahme an älteren Menschen deutlich zunimmt und somit von großer klinischer Relevanz ist. Eine umfassende Analyse der molekularen Mutationen bei MDS ist daher als diagnostischer, prognostischer und prädiktiver Parameter von großer Bedeutung. Dies ist nun mittels der neuen high throughput Methode "Next- Generation-Sequencing" (NGS) möglich. In diesem Projekt wird NGS-Technologie angewendet und validiert werden, um alle bisher bekannten genetischen Aberrationen bei MDS in einem einzigen Ansatz analysieren und auszuwerten. Es wird Zellmaterial von 1000 neu-diagnostizierten Patienten mit Niedrig-Risiko MDS aus dem EU-MDS Register analysiert. Das EU-MDS stellt ein seit Jahren rekrutierendes, europäisches Register für MDS unter Beteiligung Österreichs dar. Es ist das größte Register weltweit. Neben sämtlichen klinischen und demographischen Daten sind alle therapeutischen Maßnahmen sowie follow-up Daten alle sechs Monate sowie die Lebensqualität, der Allgemeinzustand und die Komorbiditäten dokumentiert. Zellmaterial vom Zeitpunkt der Erstdiagnos und von verschiedenen Zeitpunkten im follow-up ist in der Mehrzahl der PatientInnen asserviert. Die Ergebnisse aus dem durch NGS erhaltenen Mutationsreport werden mit den klinischen Daten verglichen. Nach Erstanalysen des klinischen Datensatzes erfolgen Qualitätssicherung, Aktualisierung und Review auf Vollständigkeit, Plausibilität und Validität der Daten in Kooperation mit dem Datenzentrum des EU-MDS Register in Leeds, UK und dem Institut für Biostatistik, Universität Münster, Deutschland. Relevante Daten werden extrahiert und ein klinischer Datensatz generiert (validated clinical database). Nach Erstellung eines Auswertungsplans und Schaffen einer Schnittstelle zwischen den molekularen Daten und den klinischen Daten erfolgt die statistische Modellierung der Assoziationen zwischen molekularen Parametern und demographischen sowie klinischen Parametern wie dem Überleben, der Transfusionshäufigkeit, der Lebensqualität, und dem Ansprechen auf verschiedene Therapiemodalitäten (integrated data analysis). Besondere Berücksichtigung finden Aspekte älterer MDS-PatientInnen wie Lebensqualität, Begleiterkrankungen und Allgemeinzustand. Eine Modellierung der Analysen erfolgt unter dem Aspekt möglicher unterschiedlicher Aggregationen der molekularen Daten und kausal involvierter pathways unter klinischen Gesichtspunkten. Diese Analysen werden wichtige Konsequenzen für das Verständnis der Krankheits-progression und die klonale Evolution haben und somit die Basis für maßgeschneiderte Therapiealgorithmen zur Verhinderung der Progression bei MDS legen.

Myelodysplastische Sydrome (MDS) umfassen eine heterogene Gruppe hämatologischer Erkrankungen. Die Prognose für MDS PatientInnen ist sehr variabel und reicht von einem gleichbleibenden Gesundheitszustand, über langsam fortschreitende bis hin zu sehr aggressiven Formen. So entwickeln 30% der PatientInnen mit MDS eine aggressive akute myeloide Leukämie (AML). Bisher ist schwer abschätzbar, welchen Verlauf die Erkrankung bei einzelnen PatientInnen nehmen wird. So ist auch unklar, welcher Patient jeweils besser von einer sofortigen Therapie, oder doch von einem Beobachten und Abwarten profitiert. In diesem Projekt erfolgte eine umfassende genetische Analyse der molekularen Mutationen in einer großen, klinisch gut untersuchten Patientengruppe, um eine bessere Diagnose und Prognose und damit auch gezieltere Behandlungsstrategie zu ermöglichen. Dadurch soll in individualisierter Art und Weise zum richtigen Zeitpunkt die passende Therapiefür den jeweiligen Patienten entwickelt werden. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (QOL) und deren Einschränkung bei MDS PatientInnen stand im Fokus der Teilstudie, die von den österreichischen Projektpartnern durchgeführt wurde. Dafür wurde die Lebensqualität von 1690 PatientInnen aus dem EUMDS Register mit Hilfe des validierten Score EQ-5D-3L erfasst. Um MDS spezifische Einschränkungen festzustellen, erfolgte ein Vergleich mit einer alters- und geschlechtsgemachten Vergleichskohorte. Bei PatientInnen mit MDS wurden signifikant häufiger Probleme mit Schmerz/Beschwerden (49.5%), Beweglichkeit (41.0%), Angst/Depression (37.9%) und alltäglichen Aktivitäten (36.1%) festgestellt. Mobilität, Selbstversorgung, alltägliche Aktivitäten, sowie Schmerz/Beschwerden und der selbstbeurteilte Gesundheitszustand (EQ-VAS) waren signifikant häufiger bei älteren und weiblichen PatientInnen eingeschränkt, aber auch bei jenen, die unter Komorbiditäten litten, wenig Hämoglobin hatten, oder einen hohen Bedarf an Bluttransfusionen aufwiesen. In der nicht an MDS erkrankten Vergleichskohorte waren Probleme mit alltäglichen Aktivitäten und Angst/Depression wesentlich seltener. Vor allem männliche und ältere MDS Patienten empfanden eine Einschränkung in der Mobilität, während weibliche und jüngere MDS PatientInnen häufig unter Angst/Depression litten. Zusammenfassend sind Einschränkungen in der Lebensqualität bei PatientInnen, die gerade mit IPSS low-risk MDS diagnostiziert wurden häufig. Dadurch wird die Notwendigkeit einer individuellen Therapie, die darauf abzielt, die Lebensqualität zu verbessern, hervorgestrichen. Dementsprechende überarbeitete Therapierichtlinien sind derzeit in Entstehung.