PET Messung der Blut-Hirn Schranken Funktion in der Alzheimer Erkrankung

Die Alzheimer Erkrankung ist durch Ablagerung von beta-Amyloid (Aß) Plaques im Gehirn gekennzeichnet. Es wird vermutet, dass eine reduzierte Elimination von Aß aus dem Gehirn zur Ablagerung dieser Plaques beiträgt. Es wurde gezeigt, dass Adenosine triphosphate- binding cassette (ABC) Transporter, welche in Endothelzellen der Blut-Hirn Schranke exprimiert sind, Aß vom Gehirn ins Blut transportieren können. Eine Reihe von Studien lässt vermuten, dass die Aktivität des ABC Transporters P-glykoprotein (ABCB1) an der Blut-Hirn Schranke von Alzheimer Patienten herabgesetzt ist. Unsere eigenen Experimente in amyloid precursor protein (APP) transgenen Mäusen (APPtg) denen Multidrug resistance protein 1 (ABCC1) fehlt (APPtg x ABCC1-/-) weisen darauf hin, dass ABCC1 eine noch wichtigere Rolle als ABCB1 in der Elimination von Aß aus dem Gehirn spielt, da APPtg x ABCC1-/- Mäuse 14-fach erhöhte Aß Konzentrationen im Gehirn hatten als Kontroll-Mäuse mit funktionellem ABCC1. Chronische Behandlung von APPtg Mäusen mit Thiethylperazin, einem Wirkstoff der in vitro ABCC1 Aktivität induziert, führte im Vergleich zu unbehandelten Mäusen zu einer signifikanten Reduktion von Aß im Gehirn. Bis jetzt ist allerdings noch nicht bewiesen, dass sich die Aktivität von ABCC1 an der Blut-Hirn Schranke während des Fortschreitens der Alzheimer Erkrankungverändert und dassBehandlungmit Thiethylperazin tatsächlich die ABCC1 Aktivität an der Blut-Hirn Schranke erhöht. Um diese wichtigen Fragen zu beantworten werden wir direkt die Aktivität von ABCC1 in vivo an der Blut-Hirn Schranke von Alzheimer Maus Modellen mithilfe der Positronen-Emissions- Tomographie (PET) und dem neu entwickelten Radiotracer 6-Brom-7-(2-[18F]fluoroethyl)purin ([18F]BFEP) messen. Zusätzlich werden wir Aß Plaques im Gehirn mithilfe von PET und [11C]Pittsburgh compound B ([11C]PIB) bestimmen um in der Folge in verschiedenen Gehirnregionen ABCC1 Funktion mit Aß Ablagerungen direkt miteinander korrelieren zu können. Mithilfe dieser Methodik wollen wir den zeitlichen Verlauf der Verminderung der zerebralen ABCC1 Aktivität im Alzheimer Maus Modell und den Effekt von Thiethylperazin auf ABCC1 Aktivität an der Blut-Hirn Schranke bestimmen. In vivo PET Experimente sollen mit immunhistochemischen Analysen von pathologischen Markern, ABCC1 und Aß und durch Western Blot Analysen ergänzt werden. Unsere Hypothese ist, dass die ABCC1 Aktivität im Alzheimer Maus Modell im Vergleich zu Kontroll-Tieren reduziert ist und dass es eine inverse Beziehung zwischen Aß Plaques im Gehirn und ABCC1 Aktivität gibt, d.h. Gehirnregionen mit hoher ABCC1 Aktivität zeigen wenige Aß Ablagerungen und umgekehrt. Die pharmakologische Induktion von ABCC1 Aktivität an der Blut-Hirn Schranke stellt einen vielversprechenden Ansatz zur zukünftigen Behandlung der Alzheimer Erkrankung dar. Die nicht-invasive Visualisierung von ABCC1 Aktivität mit PET könnte als sehr nützlicher Biomarker in der Entwicklung neuer Therapeutika und in der frühzeitigen Diagnose der Alzheimer Erkrankung dienen. Schlüsselworte: Positronen-Emissions-Tomographie (PET); Radiotracer; funktionelles Imaging; Blut-Hirn Schranke; ABC Transporter; ABCC1; Alzheimer Erkrankung

Zurzeit gibt es keine effektiven Therapien zur Behandlung der Alzheimer Erkrankung. Die Alzheimer Erkrankung ist durch Ablagerung von beta-Amyloid (A?) Plaques im Gehirn gekennzeichnet. Es wird vermutet, dass eine reduzierte Elimination von A? aus dem Gehirn zur Ablagerung dieser Plaques beiträgt. Es wurde gezeigt, dass Membran Transport Proteine, wie P-glycoprotein (ABCB1) und Multidrug resistance-associated protein (ABCC1), welche in Endothelzellen der Blut-Hirn Schranke exprimiert sind, A? vom Gehirn ins Blut transportieren können. In diesem Österreichisch-Deutschem Kooperationsprojekt wurde ein nicht invasives bildgebendes Verfahren namens Positronen-Emissions-Tomographie (PET) dazu verwendet, um die Funktion von ABCC1 und ABCB1 im Gehirn eines Maus Modells der Alzheimer Erkrankung (APPPS1) über den Zeitverlauf der Erkrankung zu messen. Des Weiteren wurde ein pharmakologischer Ansatz zur Erhöhung der ABCC1 Funktion im Gehirn untersucht. Untersuchungen mit dem ABCC1 Radiotracer 6-Brom-7-[11C]Methylpurin zeigten keine Veränderungen der ABCC1 Funktion im Gehirn von APPPS1 Mäusen im Vergleich zu gleichaltrigen Kontrollmäusen. Behandlung mit dem Antiemetikum und potentiellem ABCC1 Induktor Thiethylperazin (Torecan) führte zu keinen Veränderungen in der zerebralen ABCC1 Funktion. PET Untersuchungen mit dem ABCB1 Substrat (R)-[11C]Verapamil zeigten bereits im Alter von 50 Tagen signifikante Unterschiede in der ABCB1 Funktion zwischen APPPS1 Mäusen und gleichaltrigen Kontrollmäusen. Sowohl in APPPS1 Mäusen als auch in Kontrollmäusen konnte eine ausgeprägte Abnahme der Funktion von ABCB1 im Gehirn mit zunehmendem Alter gezeigt werden. Im Alter von einem Jahr betrug die Abnahme der ABCB1 Funktion ungefähr 50%. Diese Daten zeigen erstmals, dass eine Abnahme der ABCB1 Funktion bereits zu einem Zeitpunkt vorhanden ist, zu dem noch keine substantiellen A? Ablagerungen im Gehirn vorkommen. Reduzierte ABCB1 Funktion könnte demnach zu einer Verminderung der A? Elimination aus dem Gehirn und damit zur Pathophysiologie der Alzheimer Erkrankung beitragen. Medikamente, die ABCB1 Funktion im Gehirn erhöhen, könnten damit zur Behandlung der Alzheimer Erkrankung in Frage kommen. Zusammenfassend haben wir bildgebende Protokolle zur Messung der Funktion von Membran Transport Proteinen im Gehirn validiert, die eine Rolle bei der Elimination von A? aus dem Gehirn spielen. Wir konnten signifikante, altersabhängige Änderungen in der zerebralen ABCB1 Funktion in APPPS1 Mäusen nachweisen, während keine Veränderungen in der ABCC1 Funktion gemessen werden konnten. Unsere bildgebenden Protokolle können direkt auf Alzheimer PatientInnen übertragen werden, um neue Therapieansätze zur Erhöhung der Transporter Funktion im Gehirn zu untersuchen. Die Messung der Transporter Funktion mit PET könnte Nutzen in der frühzeitigen Diagnose der Alzheimer Erkrankung zeigen.