Ca2+ Signale in BRAF-mutierten Tumoren: Resistenz und Kombinationstherapien

Inhibitoren der mutierten BRAF Gene haben die Anti-Tumor Therapien des Malignen Melanoms grundlegend verändert. Dennoch zeigen BRAF-Inhibitoren auf manche BRAF-mutierte Melanomen nur begrenzte Wirkung, und oftmals werden zuerst sensitive Tumoren in Folge der Behandlung resistent. Mittlerweile wurden einige Resistenz- Mechanismen beschrieben, dennoch ist die Rolle der Ca2+- Signalübertragung ein wichtiger Regler der Zell- Migration und dadurch des Tumor-Progression und die Wirkung der BRAF-Inhibitoren in anderen Bram- Mutierte Tumoren (z.B. Kolonkarzinom) weitgehend unerforscht. Unsere vorbereitenden Ergebnisse zeigen, dass BRAF-Mutierte Melanome eine einzigartige Ca2+ ATPase (PMCA) Expressions-Muster zeigen und dass dies parallel mit den Ca2+ Signalen durch eine Behandlung mit dem BRAF-Inhibitor vemurafenib verändert wird. Dementsprechend ist unser Vorhaben, die PMCA-Expression in Kolonkarzinom- und Melanomzellen und Gewebemustern mit bekanntem BRAF-Status zu untersuchen. Wir werden die Ca2+-Singalübertragung, die Migration und die Proliferation von BRAF-Mutierten Kolonkarzinom- und Melanomzellen erforschen. Untersucht wird die Wirkung von Kombinationstherapien, die neben der Inhibierung von mutiertem BRAF auch auf die Ca2+- Ströme und auf das Wachstum von Zellen und Tumoren wirken. Die pathologischen Konsequenzen der Veränderungen in der Expression und Aktivität der PMCA werden in beiden Tumoren untersucht. Die Weitgehende Untersuchung der Ca2+ Signalisierung in Zellen und Gewebeproben kann zu Identifizierung von Biomarkern beitragen, die Resistenz gegen bestimmte Therapien vorhersagen können. Die geplante Zusammenarbeit vereint Experten aus dem Gebiet der Zellbiologie, der Pathologie und der präklinische Krebsforschung und kann daher zur Erforschung neuer Kombinationstherapien beitragen.

Kalzium ist nicht nur ein zentraler Baustein unserer Knochen sondern auch ein wichtiger Botenstoff, der das Verhalten praktisch aller Zellen unseres Körpers reguliert. Daher muss die Menge an Kalzium in der Zelle genau reguliert werden. Eine gestörte Regulation des Kalziumhaushalts kann zur Entstehung schwerer Krankheiten führen - unter anderem zu Krebserkrankungen. Eine entscheidende Rolle im Kalziumhaushalt spielen Proteine der PMCA Familie (Plasma Membrane Calcium ATPases), welche in die Zellmembran eingebettet sind und Kalzium aus der Zelle pumpen. In diesem Projekt hat ein internationales Team aus Forschern der Semmelweis Universität in Budapest und der Medizinischen Universität Wien die Bedeutung von PMCA Proteinen beim schwarzen Hautkrebs (Melanom) und bei Darmkrebs untersucht. Dabei stellte sich heraus, dass die medikamentöse Hemmung von überaktivierten Wachstumssignalen bei beiden Krebserkrankungen zu einer verstärkten Produktion eines bestimmten PMCA Proteins, nämlich PMCA4b führt. Die vermehrte Produktion von PMCA4b bewirkt ein rascheres Hinauspumpen von Kalzium aus den Krebszellen und geht einher mit einer Verlangsamung der Zellmigration. Zellmigration ist eine wichtige Voraussetzung für die Bildung von Metastasen und nachfolgende Versuche konnten zeigen, dass ein künstliches Einschleusen von PMCA4b in Krebszellen die Metastasierung blockieren kann. Somit konnten in diesem Projekt einerseits neue Erkenntnisse über die Regulation eines wichtigen Proteins im Kalziumhaushalt gewonnen werden und andererseits konnte ein neuer Mechanismus identifiziert werden, um die Bildung von Metastasen zu blockieren. Die Möglichkeiten wie diese Erkenntnisse klinisch angewendet werden können, sollen in nachfolgenden Studien untersucht werden.