Sulfonylharnstoffe zur Behandlungvon Cantu Syndrom (CantuTreat)

Das Ziel des CantuTreat Projekts ist die Entwicklung eines neuen therapeutischen Ansatzes zur Behandlung des Cant Syndroms. Das Cant Syndrom ist eine seltene genetische Erkrankung, welche sich klinisch durch Hypertrichose, Lymphödeme, Osteochondrodysplasie, Kardiomegalie und Dysmorphien manifestiert. Es wird durch dominante sogenannte gain-of-function Mutationen im ATP abhängigen Kaliumanal KATP ausgelöst. Diese Entdeckung ermöglicht vielversprechende pharmazeutische Interventionen, da der KATP Kanal ein bekanntes drug-target ist: Sulfonylharnstoffe werden seit vielen Jahren sehr wirksam in der Diabetestherapie eingesetzt. CantuTreat ist der Zusammenschluss weltweit führender Labors um die molekularen und strukturellen Mechanismen dieser seltenen Erbkrankheit zu verstehen, mit dem Ziel neue, kosteneffektive Therapieansätze, basierend auf bereits wirksamen Diabethesmedikamenten zu entwickeln. In diesem Netzwerk übernimmt das Labor von Dr. Anna Weinzinger 2 wichtige Funktionen: Die strukturelle Charakterisierung von Cant assoziierten Mutationen am KATP Kanal Eine detaillierte Untersuchung der bisher unbekannten Bindungsstellen am Protein Computersimulationen sind optimal geeignet um Einblicke in strukturelle Veränderungen des Proteins aufgrund von Punktmutationen zu erhalten. Aufgrund der engen Vernetzung von Forschungspartnern in CantuTreat können experimentelle Ergebnisse unmittelbar in die theoretischen Modelle einfließen und andererseits die Ergebnisse der Berechnungen umgehend experimentell getestet werden. Als Ergebnis dieser Studien erwarten wir ein besseres Verständnis der Funktion des Kaliumkanals und verbesserte Möglichkeiten zur Arzneistoffentwicklung durch detaillierte Einsichten in die Struktur und Geometrie der Bindetasche, welche als Grundlage für Optimierungsvorschläge zur Entwicklung verbesserter Verbindungen dient. Die einzigartige Kombination an Expertisen in unserem multidisziplinären Konsortium, welche von in silico, über in vitro bis hin zu in vivo Methoden umfasst, stellt einen klaren und wichtigen Vorteil dar und ist die ideale Voraussetzung dieses innovative Projekt erfolgreich durchzuführen.

Die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze für seltene Erberkrankungen ist eine große Herausforderung für die pharmazeutische Forschung. Im vorliegenden Projekt wurde die extrem seltene Erkrankung Cant Syndrom erforscht. Diese kann durch verschiedene Punktmutationen am ATP abhängigen Kaliumkanal KATP ausgelöst werden. Klinische Merkmale dieser Erkrankung sind unter anderem Hypertrichose (übermäßiger Haarwuchs), Lymphödeme, Osteochondrodysplasie (Störung des Knochengewebes) und Kardiomegalie (Vergrößerung des Herzmuskels). Am Projektbeginn stand die Hypothese, das Sulfonylharnstoffe, Medikamente, welche seit vielen Jahren erfolgreich in der Diabetestherapie eingesetzt werden, möglicherweise auch ein vielversprechender therapeutischer Ansatz für die Behandlung von Cant Patienten sein könnten, da die defekten Proteine nahe verwandt sind. Ein Hauptziel dieses Projekts war daher die Analyse der Wirksamkeit des bekannten Sulfonylharnstoffs Glibenclamide auf ausgewählte Cant auslösende Mutationen. In Zusammenarbeit mit niederländischen Forschungsgruppen gelang es uns zu zeigen, dass dieser Arzneistoff tatsächlich wirksam die Überaktivität der defekten KATP Kanäle regulieren kann (Houtman et al, 2019). Allerdings zeigte sich auch, dass Sulfonylharnstoffe nicht bei allen Punktmutationen wirksam sind (Cooper et al, 2017). Daher war ein weiterer wichtiger Aspekt dieses Projektes die Suche nach neuen möglichen Wirkstoffen, die aufgrund der extremen Seltenheit der Erkrankung nach Möglichkeit bereits am Markt für andere Anwendungen zugelassen sein sollten. Mittels eines neuen computerbasierten Ansatzes gelang es uns, neue, bereits am Markt zugelassene Arzneistoffe herauszufiltern, die defekte KATP Kanäle inhibieren können und daher einen vielversprechenden Ansatz für neue Therapien bieten (Chen et al, 2019).