Multispezies Evaluierung von virale NA bindenden Proteinen (ERASE)

Viren sind die häufigsten Infektionserreger auf der Erde. Innerhalb dieses Forschungsantrags wollen wir das Repertoire an Nukleinsäuresensoren, die gegen ein weites Spektrum an Viren vorgehen, definieren und dieses Wissen dazu nutzen, sinnvolle allgemeine Impfstrategien oder antivirale Behandlungen zu entwerfen. In den letzten Jahren hat sich die Massenspektrometrie zu einer wichtigen Technik in der Analyse des angeborenen Immunsystems entwickelt. Wir haben die Massenspektrometrie erfolgreich eingesetzt um spezifisch an virus-artige RNA bindende Proteine, z.B. IFIT1, zu identifizieren. Interaktionen geringer Affinität zwischen viralen Nukleinsäuren und zellulären Proteinen wären für die Identifikation mehrerer funktionell wichtiger Interaktionen jedoch womöglich nicht relevant. Darüber hinaus werden mit der Massenspektrometrie mehr Daten generiert als funktionell charakterisiert werden können. Daher werden wir mit der Kombination aus objektiver Untersuchung verschiedener Spezies (Mensch, Maus, Huhn, Fliege, Wurm, Hefe) und fortgeschrittener, auf biologischen Netzwerken beruhender Bioinformatik unsere Möglichkeiten zur Identifikation neuer, konservierter, viraler Sensoren verbessern. Modellorganismen erleichtern dabei auch anschließende, funktionelle Tests in vivo. Die ERASE Bioinformatik Komponente wird experimentelle Daten mit Informationen über das angeborene Immunsystem kombinieren und so für ein System-weites Verständnis der viralen Nukleinsäure Erkennung sorgen. Wir werden eine Spezies übergreifende Wissensgrundlage über das Immunsystem zusammenstellen, die aus den folgenden Punkten besteht: (1) Ein einheitliches Netzwerk öffentlich zugänglicher Protein-Protein-Interaktionen und Signalwege des Immunsystems jeder Spezies; (2) Funktionale Anmerkungen zu Proteinen/Genen in diesem Netzwerk mit klassischen und Immunsystem-spezifischen Quellen, sowie Daten aus Genom weiten Verknüpfungen und Verbindungen zu Erkrankungen; (3) Ein globaler Überblick über die Unterschiede aus Genexpressions Profilen. Im Anschluss daran werden wir Proteine und biologische Signalwege, die stetig mit viralen Nukleinsäuren verknüpft sind, bestimmen. Daraus werden dann die Kandidaten zur finalen, funktionellen Validierung in Modellorganismen und zur theoretischen Erarbeitung von Impfplänen ausgesucht werden. Die Ergebnisse dieser funktionellen Validierung werden unsere Wissengrundlage erweitern und daher eine genaue Kartierung von Schlüsselproteinen und -signalwegen in der Immunantwort auf virale Nukleinsäuren ermöglichen. Neben den bioinformatischen Analysen werden wir auch involviert sein in der Aufklärung des funktionellen Mechanismus einiger Kandidatengene.