Role of mGlus in amygdala

Das Ziel der geplanten Studie ist, die physiologischen Aufgaben der metabotropen glutamat Rezeptoren (mGlu) in der Amygdala, die sehr stark mit emotionalen Merkfähigkeit des Gehirns zu tun hat, zu klären. Die Ergebnisse dieser Studie könnten sehr hilfreich sowohl für das Verständnis als auch für die Behandlung von menschlichen Angststörungen sein. Metabotrope glutamat Rezeptoren haben verschiedene Aufgaben bezüglich der Regulation synaptischer Übertragung im Gehirn, des Lernens und der Merkfähigkeit. Besonders für die Auswirkungen von angstbezogenem Verhalten könnten mGlu Rezeptoren eine bedeutende Rolle spielen. Dennoch ist wenig bekannt wo in der Amydgala und wie diese Rezeptoren das emotionale Verhalten beeinflussen. In dieser Studie planen wir uns auf die Fragen der morphologischen Veränderung von Synapsen und der Lokalisation von mGlu Rezeptoren in der Amygdala bezüglich der Veränderungen des Verhaltens beeinflusst durch emotionale Errinnerung zu konzentrieren. Wir haben bereits durch Kombination von Markierungsstoffe und Elektronenmikroskopie für mGlu Rezeptoren herausgefunden, daß mGlu1 Rezeptor in Neuronen der "Intercalated cell clusters" vorhanden ist und terminale Synapsen dieser Neuronen mGlu7 und mGlu8 Rezeptoren in den pre-synaptischen aktiven Zonen reichlich vorhanden sind. Außerdem kommen diese mGlu7 Rezeptoren-Terminalen aus der Region des Thalamus und den basolateralen Amygdalakern, aber nicht aus dem medialen prefrontalen Cortex (noch nicht publiziert). Über axonale Bahnen aus dem medialen prefrontalen Cortex in die "intercalated cell clusters" ist kürzlich berichtet worden daß sie zur Auslöschung von Angstreaktionen führen. In vorausgehenden Experimenten haben wir herausgefunden, daß ein mGlu7-Agonist der in der Amygdala vor dem Auslöschtraining injiziert wurde die Behandlung erleichtert hingegen mGlu8-Agonist die Auslöschung merklich verhindert (noch nicht publiziert). Daher, beabsichtigen wir in dieser Studie mittels Elektronenmikroskopie inclusive der neu entwickelten "SDS- Freeze Fracture replica labelling" (SDS_FRL) Methode und pharmakologischen Verhaltensstudien an Hand von mGlu Rezeptoren "knock out" (KO) Mäusen folgendes zu prüfen: zuerst, welche axonale Bahnen zu den "intercalated cell clusters" und basolateralen Neuronen besitzen mGlu Rezeptoren der Gruppe III; zweitens, das Ausmaß der Kolokalisation und der relativen Menge dieser mGlu Rezeptoren in dem selben Terminal mit Hilfe der SDS-FRL Methode; drittens, ob der Ausdruck und die Verstärkung von Hinweisangst (cued fear) und Umgebungsangst (contextual fear) durch pharmakologische Beeinflussung oder Hemmung der mGlu Rezeptoren der Gruppe III und in Mäusen denen diese Rezeptoren fehlen.

Ziel dieser Studie war die Untersuchung der physiologischen Rolle metabotroper Glutamat- Rezeptoren (mGlu) in der Amygdala, die entscheidend mit der Formierung emotionalen Gedächtnisses in Zusammenhang steht. Die Ergebnisse dieser Studie könnten sehr hilfreich sein für das Verständnis als auch für die Behandlung menschlicher Angststörungen. Metabotrope Glutamat-Rezeptoren haben verschiedene Aufgaben im Gehirn inne wie die Regulation synaptischer Übertragung, Lernvorgänge und Gedächtnisprozesse. Besonders für das Auftreten und die Konditionierung angstbezogenen Verhaltens könnten mGlu Rezeptoren eine äußerst kritische Rolle spielen. Dennoch war bis jetzt wenig darüber bekannt, wo und wie diese Rezeptoren das emotionale Verhalten in der Amydgala beeinflussen. In dieser Studie haben wir nachgewiesen, dass ein mGlu7-Agonist, der vor dem Extinktions- Training in die Amygdala injiziert wird, die Angstauslöschung erleichtert. Ein mGlu8-Agonist hingegen hindert die Angstauslöschung merklich. Wir haben auch die Lokalisation von mGlu Rezeptoren in der Amygala auf ultrastruktureller Ebene etabliert. In der Kombination von Elektronenmikroskopie mit Immunmarkierungen konnten wir zeigen, dass mGlu7 und mGlu8 enthaltende Axon-Terminalen mit mGlu1-markierte Neuronen in den interkalaren Zellmassen und den basolateralen Amygdalakernen Kontakte bilden. Darüber hinaus haben wir herausgefunden, dass die mGlu7 Afferenzen thalamischen Regionen und basolateralen Amygdalakernen entspringen, während der Ursprung von mGlu8 Terminalen nicht identifiziert werden konnte. Zudem haben wir in einer weiteren Studie zu Mechanismen der Angst-Gedächtnisbildung in der Amygdala gezeigt, dass GABAerge Synapsen in der basolateralen Amygdala struktureller und funktioneller Plastizität nach einer Pawlowschen Angstkonditionierung unterliegen. Solche plastischen Veränderungen, die sich in einer Vergrößerung der synaptischen Areale und einer veränderten Kinetik der GABAA Rezeptoren äussern, waren durch ein Extinktions-Training voll reversibel.