Knockin-Mausmodelle und Mikrotubuli-assoziierte Störungen der kortikalen Entwicklung

Epilepsie ist eine häufige neurologische Erkrankung, an der weltweit mehr als 50 Millionen Menschen leiden. In manchen Fällen kann sie mit Medikamenten behandelt werden, aber in vielen anderen ist dies nicht möglich. Die persönlichen, sozialen und ökonomischen Konsequenzen dieser Medikamenten-resistenten Epilepsien sind enorm, was dazu geführt hat dass die WHO (World Health Organization) sie in einer Erklärung als eine der Major Public Health Concerns bezeichnet hat. Manche dieser Fälle korrelieren mit strukturellen Veränderungen im Gehirn und Mutationen in Mitgliedern der Tubulin-Genfamilie. In diesem Projekt ist es unser Ziel zu verstehen, wie Mutationen in diesen Genen (TUBA1A, TUBB3, TUBB5 und TUBG1) Epilepsie verursachen können. Um dies zu erreichen, werden wir genetisch veränderte Mäuse mit den humanen Mutationen, die diese Krankheit verursachen, verwenden. Wir werden folgende Dinge untersuchen: Das Verhalten dieser Tiere, ihre Gehirne während der Entwicklung, die zellulären Charakteristika der Nervenzellen und die Expression von Genen in wichtigen Gehirnregionen. Unsere Resultate werden zu einem besseren Verständnis der Ursachen für Epilepsie und Gehirnerkrankungen führen, und könnten zur Entdeckung klinischer Angriffspunkte beitragen, um epileptische Erkrankungen zu mildern.

Epilepsie ist eine häufige neurologische Erkrankung, von der weltweit mehr als 50 Millionen Menschen betroffen sind. In einigen Fällen kann die Krankheit mit Medikamenten behandelt werden, in vielen Fällen ist dies jedoch nicht möglich. Arzneimittelresistente Epilepsie hat verheerende persönliche, soziale und wirtschaftliche Folgen, was sich in der jüngsten Erklärung der Weltgesundheitsorganisation widerspiegelt, dass Epilepsie ein wichtiges Anliegen der öffentlichen Gesundheit ist. Einige Fälle von arzneimittelresistenter Epilepsie wurden mit Veränderungen in der Struktur des Gehirns und Mutationen in der Tubulin-Genfamilie in Verbindung gebracht. Die Tubuline sind eine Klasse von Proteinen, die ein Zellgerüst bilden und für die Erzeugung neuer Neuronen und deren Entwicklung wichtig sind. Darüber hinaus fungieren sie als Bahnen innerhalb einer Zelle und ermöglichen den Transport von zellulären Bestandteilen. Moleküle, die an diesem Transport beteiligt sind, binden an Mikrotubuli und werden als Mikrotubuli-assoziierte Proteine bezeichnet. In diesem Projekt haben wir untersucht, wie verschiedene genetische Mutationen in Tubulinen und Mikrotubuli-assoziierten Proteinen zu geistiger Beeinträchtigung, strukturellen Hirnfehlern und Epilepsie führen. Um dies zu erreichen, haben wir mit fortschrittlichen genetischen Methoden Mäuse erzeugt, die menschliche Mutationen tragen. Anschließend untersuchten wir diese Mäuse anhand einer Reihe von Tests, in denen verschiedene Verhaltensmerkmale überprüft wurden, darunter die motorische Koordination, die Reaktion auf Erregung, Angstzustände und ob bei ihnen Krampfanfälle auftraten. Außerdem haben wir sorgfältig untersucht, wie sich ihr Gehirn entwickelt hat, um festzustellen, ob die gleiche Anzahl von Nervenzellen erzeugt wurde, ob sich diese Neuronen an der richtigen Stelle befanden und ob sie ordnungsgemäß funktionierten. Unser Projekt hatte drei Hauptergebnisse: 1) Wir haben ein neues Gen namens MAST1 identifiziert, das Epilepsie, Bewegungsstörungen und schwere geistige Beeinträchtigungen verursacht. Wir haben gezeigt, dass MAST1 ein Protein ist, das mit dem Mikrotubulus-Zytoskelett assoziiert ist und in vielen Neuronen des sich entwickelnden Gehirns vorkommt. Wir haben gezeigt, dass Mutationen in diesem Gen dazu führen, dass Neuronen ungewöhnliche Verbindungen im Gehirn herstellen und vorzeitig sterben was unserer Meinung nach zur Krankheit beim Menschen beiträgt. 2) Wir haben untersucht, wie Mutationen im Tubulin-Gen TUBB5 Epilepsie und eine Verringerung der Gehirngröße verursachen. An unseren Mäusen stellten wir fest, dass die Erzeugung neuer Neuronen subtile Defekte aufweist, die zu deren vorzeitigem Verlust beitragen. 3) Wir haben das Verhalten von TUBB5-Mäusen untersucht und festgestellt, dass sie, wie betroffene Patienten, Störungen in der motorischen Koordination zeigen und hypererregbare Phänotypen aufweisen. Zusammengefasst sind wir jetzt in einer besseren Position diese schweren neurologischen Störungen zu diagnostizieren und rationale Behandlungen zu entwerfen.