Therapeutische Strategien gegen Etherlipiddefizienz (PERescue)

Defekte in der Peroxisomenbiogenese (engl. peroxisome biogenesis disorders, PBD) bilden eine heterogene Gruppe von seltenen, aber sehr schwerwiegenden Erkrankungen, die durch Fehler in der Herstellung von Peroxisomen hervorgerufen werden. Peroxisomen sind kleine Zellorganellen, die eine Vielzahl von Stoffwechselfunktionen erfüllen, darunter die Biosynthese von Plasmalogenen, einer bestimmten Untergruppe der Phospholipide. Bei Defekten in der Peroxisomenbiogenese können daher auch keine Plasmalogene produziert werden. Während bei schweren Formen von PBD andere metabolische Abnormalitäten die schwerwiegendsten Folgen haben, ist es in den milderen Formen und besonders bei einer bestimmten Subform, nämlich rhizomelischer Chondrodysplasia punctata (RCDP), der Mangel an Plasmalogenen, der einen beträchtlichen Anteil der Symptome hervorruft. Bis jetzt gibt es keinen therapeutischen Ansatz, der es erlaubt, Plasmalogenmangel im Gehirn, wo das Fehlen dieser Lipide besonders heftige Konsequenzen hat, zu beheben. In diesem Projekt wollen wir, gemeinsam mit internationalen Experten auf dem Gebiet, neue therapeutische Strategien für die Anwendung bei PBD und RCDP entwickeln, indem wir Lipidvorläufer identifizieren, die ins Gehirn gelangen können und dort in Plasmalogene umgewandelt werden. Mit Hilfe verschiedener In-Vitro- und In-Vivo-Modelle wollen wir zuerst aufklären, welche molekularen Mechanismen die Aufnahme der bis jetzt eingesetzten Plasmalogenvorläufer ins Gehirn von PBD- Patienten und entsprechenden Mausmodellen verhindern. Mit diesem Wissen werden wir (gemeinsam mit unseren holländischen und belgischen Kooperationspartnern) neuartige Lipide mit veränderten biochemischen Eigenschaften generieren, die ins Gehirn aufgenommen werden können. Die Effektivität dieser Substanzen bei der Wiederherstellung der Plasmalogene im Gehirn werden wir durch Applikation in einem Plasmalogen-defizienten Mausmodell beurteilen. Wir erwarten, dass dieses Projekt durch die Zusammenarbeit führender Experten im Feld neue therapeutische Potenziale für PBD- und RCDP-Patienten aufdeckt. Die dabei generierten Ergebnisse könnten im Idealfall auch für andere, häufigere Erkrankungen, bei denen Plasmalogenmangel festgestellt wurde (z.B. die Alzheimer-Krankheit), von Nutzen sein.

Therapeutische Strategien gegen Plasmalogendefizienz Alle Zellmembranen im menschlichen Körper bestehen aus einer Phospholipidmembran. Je nach Zelltyp enthalten diese Zellmembranen etwa 20 bis 50 Prozent an Plasmalogenen, speziellen Phospholipiden mit wichtigen biophysikalischen Eigenschaften. Wenn Menschen aufgrund von Mutationen keine Plasmalogene synthetisieren können, so kommt es zur Ausbildung einer fatalen Erkrankung mit dem Namen Rhizomelische Chondrodysplasia punctata. Interessanterweise wurde jedoch auch bei häufigen neurodegenerativen Erkrankungen, wie zum Beispiel bei Morbus Alzheimer, eine Abnahme der Plasmalogene festgestellt. Aus diesen Gründen herrscht großes Interesse daran, die Plasmalogenmengen im Gehirn von Patienten bei unterschiedlichen Erkrankungen zu erhöhen. Dieses Projekt war Teil eines internationalen Konsortiums mit dem Ziel, therapeutische Strategien gegen Plasmalogendefizienz zu entwickeln. Schon vor Beginn des Projekts war bekannt, dass unser Körper aus Vorläufermolekülen Plasmalogene synthetisieren kann. In unserer Studie verwendeten wir ein Mausmodell, das keine Plasmalogene synthetisieren kann. Nach oraler Fütterung der Tiere mit dem Plasmalogen-Vorläufer konnten wir zeigen, dass verschiedene Gewebe in unterschiedlichem Ausmaß Plasmalogene aufnehmen. Nicht unerwartet war die Leber das Organ, in dem sich die Plasmalogene am schnellsten normalisierten. Auch im Herz oder Blutzellen konnten nach spätestens einer Woche die Plasmalogenwerte normalisiert werden. Im Gehirn jedoch konnte selbst nach 60 tägiger Fütterung kaum ein nennenswerter Anstieg der Plasmaloge gemessen werden. Wir vermuteten aktive Transportprozesse an der Blut-Hirn-Schranke als Grund, warum die Plasmalogene nicht ins Gehirn vordringen können. Um dieser Frage auf den Grund zu gehen, verwendeten wir ein weiteres Mausmodell, in dem die wesentlichsten Efflux-Transporter der Blut-Hirn-Schranke (Abcb1a, Abcb1b, Abcg2) fehlten und das zudem keine Plasmalogene herstellen konnte. Zu unserer großen Überraschung konnten die Plasmalogene im Gehirn auch in diesem Model nicht korrigiert werden. Auch diepharmakologische Inhibierung weiterer Transporter änderten nichts an der Situation. Weiters stellten wir fest, dass durch Behandlung trächtiger Muttertiere mit Plasmalogen-Vorläufern , unabhängig von den Efflux-Transportern,die Plasmalogenspiegel in den Embryonen gehoben werden können. . Interessanterweise war die Anhebung der Plasmalogenspiegel in den embryonalen Organen bei weitem nicht so stark wie in den Organen erwachsener Tiere. Trotz der Abwesenheit einer Blut-Hirn-Schranke in Embros konnten die Plasmalogene im embryonalen Gehirn zwar ein wenig angehoben, jedoch bei weitem nicht normalisiert werden. Unsere Befunde sind vor allem in Hinblick auf Morbus Alzheimer von Bedeutung, da Plasmalogen-Pillen zur Verbesserung der Demenz bei Morbus Alzheimer kommerziell vertrieben werden, jedoch offensichtlich das Gehirn nicht erreichen.