Dynamische Gallenfluss-Modellierung und zellulärer Drucksensor bei PSC (DYNAFLOW)

Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) stellt eine progressive Lebererkrankung dar, welchedurch die Zerstörung der intra- und/oderextrahepatischen Gallengänge gekennzeichnet ist und zur fortgeschrittenen Leberschädigung mit Entwicklung einer Leberzirrhose und hepatobiliärer Malignome (Leber- und Gallenwegs-Krebs) führt. Derzeit ist keine wirksame medizinische Therapie für die PSC vergleich, und die Mehrzahl der PatientInnen benötigt eine Lebertransplantation oder stirbt sogar infolge einer terminalen Lebererkrankung oder einem Malignom. Nach einer primären immunologischen Schädigung der Gallengänge, kommt es bei der PSC zueiner Störung des Gallenflusses undderGallezusammensetzung wasdie Erkrankungsprogressionweiter begünstigt.Die bisherigenmedikamentösen Behandlungsoptionen sind sehr begrenzt. Ziel dieses Projektes ist es daher, Angriffspunkte fürzukünftigepharmakologischeInterventionenzuidentifizieren,um eine Gallengangsschädigung durch Drucksteigerung im Gangsystem und Störungen der Gallenzusammensetzung zu vermeiden und somit den Weg für einen personalisierten pharmakologischen Therapieansatz bei den betroffenen PatientInnen zu ebnen. Zu diesem Zweck wurde ein Forschungszugang gewählt, welcher die hydrodynamischen Veränderungen und Signalveränderungen im PSC Mausmodell, sowie bei klinisch gut charakterisierten PatientInnen mit PSC modelliert. Interessanterweisesind Gallenströmungsdynamik, Drucksensorik und Veränderungen des Gallensäuren-Signallings bei PSC derzeit noch wenig erforscht. Das zu diesem Zweck formierte Forschungsteam ist daher bestrebt, etablierte Ansätze in der Leberforschung mit einer neuen Expertise zum Mechanosensing und Modelling zu verknüpfen, was bislang bezüglich PSC noch nie angewendet wurde. Daszu diesemZweckformierteForschungskonsortiumvereintrenommierte Leberforschungszentren aus Norwegen (klinische PSC Forschung) und Österreich (experimentelle PSC Forschung) mit der Fluiddynamik (Israel), High-Definition-3D-Gewebs- Rekonstruktion, funktioneller Genomik (Deutschland) und Mechanosensing (Frankreich). Die zu erwartenden Ergebnisse dieses Projektessollten voraussichtlich das künftige medizinische Management der PSC als eine der letzten verbleibenden Black Boxes der Hepatologie verbessern.

Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine zur Leberzirrhose und Krebs fortschreitende chronisch-entzündliche Erkrankung der Gallenwege für die es derzeit keine etablierte medikamentöse Therapie gibt. Die derzeit verfügbare Therapie mit Ursodeoxycholsäure (UDCA) wird zwar in mittlerer Dosierung von PSC Patienten gut toleriert und verbessert auch die Laborparameter, jedoch wird die Lebenserwartung durch ihren Einsatz nicht verbessert. Weiters können hohe UDCA Dosierungen für PSC Patienten sogar gefährlich werden, da der Druck in den Gallengängen erhöht und diese dadurch geschädigt werden können. Daher wird der Einsatz von UDCA bei PSC in den derzeitigen Richtlinien sehr kritisch gesehen. Ziel dieses Projektes war es, zu untersuchen welche intrazellulären Konsequenzen die therapieassoziierten Änderungen im Gallenfluss und Gallendruck mit sich bringen, um so neue pharmakologische Angriffspunkte für eine effektive PSC Therapie zu finden. Zu diesem Zweck wurde der therapeutische Effekt von unterschiedlichen UDCA Dosierungen in einem gut etablierten Mausmodel für PSC (Mdr2-/- Mäuse) getestet. Weiters wurde die Kombination von UDCA und norUDCA (einer durch Seitenketten Verkürzung modifizierten Form von UDCA) untersucht. Da norUDCA bereits in klinischen Studien als Zusatztherapie von UDCA untersucht wird, sind potentielle Interaktionen zwischen den beiden Substanzen für neue Therapieansätze bei PSC von großer Bedeutung. Für eine genaue Dosis-Findung wurde Mdr2-/- Mäusen unterschiedliche Konzentrationen von UDCA (0,01%; 0,1%; 0,25% oder 0,5% der Nahrung) über einen Zeitraum von 4 Wochen verabreicht, wobei nur die 0,1% UDCA Dosis eine Verbesserung der Leberschädigung erzielen konnte. Aufgrund dieser Beobachtungen wurde im nächsten Schritt die Kombination von 0,1% UDCA und 0,5% norUDCA im Detail weiter untersucht. Diese Kombinationstherapie führte zur Verbesserung der Gallengangs- und Leberschädigung anhand biochemischer, histologischer und molekularbiologischer Parameter. Zusätzlich wurde in der Kombinationsgruppe eine Verbesserung der Expression von Gallengangs-spezifischen Genen für das Mechano- und Osmo-Sensing gefunden. Diese Daten zeigen auf, dass norUDCA als Monotherapie oder in Kombination mit UDCA als Basistherapie einen aus mechanistischer Sicht sehr vielversprechenden Ansatz für die Therapie der PSC darstellt. Ein weiterer Teil der Studie war die Kreuzung der BSEP-/- Maus, welche aufgrund des fehlenden kanalikulären Gallensäuretransporters (Bile Salt Export Pump, BSEP) einen sehr geringen Gallenfluss sowie verminderten Gallengangsdruck aufweist, mit der Mdr2-/- Maus. Das Fehlen von BSEP und die damit einhergehenden Veränderungen im Gallensäure Metabolismus und Gallefluss war in der Lage, die Mdr2-/- Maus vor der Entwicklung einer sklerosierenden Cholangitis zuschützen. Zusammenfassend zeigen diese Daten, dass die Modifikation des Gallensäuren Metabolismus und Galleflusses eine wichtige neue Therapiestrategie für Gallenwegserkrankungen wie die PSC darstellt.