Protein-Proteininteraktionsnetzwerke für Präzisionsonkologie

Das begrenzte Verständnis der Mechanismen, die auf molekularer Ebene für die Ausprägung des Phänotyps verantwortlich sind, ist eines der Hauptprobleme in der medizinischen Forschung. Auch wenn bereits eine große Menge genetischer Daten erzeugt wurde, ist es weiterhin schwierig genetische Fehlbildungen zu Krankheits-Phänotypen und ihren räumlichen und zeitlichen Eigenschaften zuzuordnen. Nicht-synonyme Mutationen, welche entweder von der gewöhnlichen genetischen Variation abgeleitet oder direkt bestimmt werden, können die Funktion von Proteinkomplexen in bestimmten Geweben beeinflussen. Wir erwarten, dass uns die Kombination aus Daten, welche hinsichtlich der molekularen Mechanismen betrachteten werden, und den Fortschritten in der Systembiologie neue Möglichkeiten eröffnet die Ursachen solcher vielschichtigen, auf Mutationen basierenden genetischen Effekte zu untersuchen. Das vorrangige Ziel des Projekts ist es durch einen systemmedizinischen Ansatz personalisierte Krebsprognosen zu erstellen. Basierend auf der gängigen Meinung, dass die Struktur von Proteinen, und im Besonderen die Struktur und Topologie von Proteinkomplexen, die funktionellen Möglichkeiten von Zellen und Geweben bestimmen, werden wir uns der dringenden Aufgabe widmen, genetische Daten mit jenen molekularen und klinischen Phänotypen in Verbindung zu setzen, welche von der Funktion von Proteinkomplexen in einem spezifischen Gewebe abhängig sind. Das Projekt zielt darauf ab gewebe- und tumorspezifische rechnergestützte Modelle zu entwickeln, in welchen patientenspezifische genetische Variation Proteininteraktion in einer Weise beeinflusst, dass sie Auswirkungen auf die Gesundheit haben. Solche Modelle werden zuerst mit Hilfe bioinformatischer Vorhersagen erstellt, und dann schrittweise durch die Verwendung von Validierungsdaten aus Proteomik- und Genomik-Analysen verfeinert. Im Rahmen des Projektes entwickelte Vorhersagemethoden werden mit Hilfe von cross-linking Experimenten und retrospektiven Proben validiert, und hinsichtlich der Unterschiede ihrer Topologie und Struktur analysiert. Die so entwickelten Modelle werden anschließend einer prospektiven Validierung dreifachnegativer Brustkrebs-Proben (TNBC) unterzogen. In diesem Projekt werden wichtige Datenquellen, Analysemethoden, Computerprogramme und dienste generiert: - Methoden zur Vorhersage krankheitsrelevanter Mutationen welche Protein-Protein Interaktionen (PPIs) zwischen globulären- und Transmembranproteinen beeinflussen. - Kurierte Datensätze für gewebe- und tumorspezifischer Interaktionsnetzwerke die von Sequenzvarianten beeinflusst werden. - Methoden zur Generierung von Interaktionsnetzwerken welche sowohl Isoformen als auch dynamik- und konzentrationsabhängige Aspekte von PPIs berücksichtigen. - Methoden und Computerprogramme um strukturelle und topologische Veränderungen in Proteinkomplexen zu identifizieren die durch Genmutationen verursacht sind. - Kurierte Proteinkomplexe und krebsspezifische Netzwerke, welche für die Tumor-Immunzellen Interaktionen in soliden Krebsarten von Bedeutung sind. - Experimentelle Validierung durch chemisches Cross-linking und massenspektrometrische Analyse der vorhergesagten strukturellen und topologischen Veränderungen. - Primärdaten und Ergebnisse der immunogenomischen Analyse Datenerhebung und Ergebnisse von immunogenomischen Analysen der TNBC-Kohorte. Im Vergleich zu vielen biostatistischen Methoden, welche auf Korrelationsanalysen beruhen, ist das vorgestellte Forschungsprogramm einzigartig, da der Fokus der Bemühungen auf die Identifikation mechanistischer Zusammenhänge liegt um damit höchst zuverlässige und allgemeingültige Vorhersagen zu ermöglichen.

Wir haben ein neues bioinformatisches Werkzeug entwickelt, mit dem die Interaktionen zwischen Tumorzellen und Immunzellen analysiert werden kann. Darüberhinaus, haben wir ein neues experimentell-rechnerischen Ansatz entwickelt um Signalnetzwerke für einzelne Krebspatienten zu rekonstruieren. Der Ansatz basiert auf Tumor-Organoide, Perturbationsexperimente, Massenspreometrische Messungen, und Datenbanken über Proteininteraktionen.