Globale Analysen von Exitron-Spleißen in Krebserkrankungen

Alternatives Spleißen erlaubt die Entstehung von mehr als einem Protein aus einem Gen. In den meisten Genen werden Protein-kodierende Sequenzen (Exons) von sogenannten Introns unterbrochen, welche vor der Weiterverarbeitung entfernt werden müssen. Durch alternatives Spleißen können Exons verlängert, gekürzt oder gänzlich ausgeschnitten werden und damit zur Produktion von veränderten Proteinen führen. Strenge Kontrolle dieses Prozesses ist von höchster Relevanz für die Zelle. In zahlreichen Studien wurde abnormales alternatives Spleißen in Verbindung mit krankhaften Prozessen, inklusive Krebserkrankungen, gesetzt. Das gänzliche Ausschneiden eines Exons ist das häufigste Ereignis in humanen Zellen. Dementsprechend fokussierten bisherige Studien auf diese Art des alternativen Spleißens. Kürzlich wurde von uns eine neue, atypische Form des alternativen Spleißens, Exitron (Exonic Intron) Spleißen, entdeckt und beschrieben. Exitrons sind interne Regionen von Protein-kodierenden Exons und besitzen Exon- und Intron-typische Eigenschaften. Interessanterweise konnte Exitron Spleißen in einer Vielzahl von wichtigen humanen Genen beobachtet werden, einschließlich solcher mit bekannten Funktionen in Krebserkrankungen. Im Besonderen konnten wir Exitron Spleißen Ereignisse in Brustkrebs nachweisen. Diese Ergebnisse legen eine bisher übersehene Rolle von Exitron Spleißen in krankhaften Prozessen nahe. Ziel dieses Projektantrags ist es, erstmalig den Zusammenhang zwischen Exitron Spleißen und verschiedenen Krebserkrankungen systematisch zu untersuchen. Dazu werden wir mithilfe von Computeranalysen öffentliche Datensätze von Krebs- Patienten auswerten um abnormal gespleißte Exitrons zu identifizieren, und diese anschließend in Krebs-Zelllinien validieren. Des Weiteren werden wir in Computer- basierten und experimentellen Versuchen regulatorische Elemente und Spleißing- Faktoren untersuchen die im Exitron Spleißen eine Rolle spielen können. Zusammengefasst, erwarten wir von diesem Projekt eine Vertiefung unseres Wissenstands über die Mechanismen von alternativem Spleißen, was zur künftigen Entwicklung von Biomarkern und therapeutischen Targets in Krebserkrankungen wesentlich beitragen wird.