Die Bedeutung einer intrakrinen Östrogenwirkung auf hormonabhängige Erkrankungen

Tumore des Endometriums und des Ovars sind abhängig von Steroidhormonen und repräsentieren einen hohen Prozentsatz aller Tumore in der Menopause und Postmenopause von Frauen. Da das Wachstum dieser Tumore größtenteils durch Östrogenen begünstigt wird ist ihre Anwendung als Hormonersatztherapie in der Behandlung von menopausalen Symptomen wie Hitzewallungen, Nachtschweiß und Depression kontraindiziert. Weil diese Symptome in mehr als 80% der Frauen auftreten und weil diese bis zu 7 Jahre andauern, wurden in den USA und Europa vermehrt verschiedene pflanzliche Phytoöstrogene wie Soja, Rotklee und Traubensilberkerze freiverkäuflich als Alternative zu klassischen synthetischen Östrogenen in den Handel gebracht. Mögliche Auswirkungen und Risiken dieser Naturstoffe bei längerer Anwendung auf das Wachstum von Tumoren des Endometriums und des Ovars, insbesondere auf den endogenen Östrogenspiegel und den Steroidmetabolismus, wurden bis heute noch nicht untersucht. Im vorliegenden Projekt soll daher erstmals in humanen Endometrium- und Ovarialkarzinomzelllinien der mögliche Einfluss von Phytoöstrogenen auf den körpereigenen Hormonhaushalt und die Verstoffwechselung von Östrogenen untersucht werden. Hierzu zählen einerseits Untersuchungen in Zellkultur-Modellen bezüglich jener molekularer Transportsysteme, die eine wichtige Rolle bei der Aufnahme und Abgabe von verschiedensten Hormonvorstufen, aktiven Hormonen und deren Metaboliten spielen und andererseits Versuche, die die potentiell hemmende Wirkung von Phytoöstrogenen auf sämtliche Enzyme, die für die Hormonbiosynthese und den Abbau der Östrogene zuständig sind, belegen sollen. Für diese speziellen Experimente sollen neben bereits etablierten Zellmodellen für Endometrialkarzinome auch neu entwickelte Ovarialkarzinomzelllinien herangezogen werden, die von Patientinnen mit Ovarialkarzinomen unterschiedlichster Stadien gewonnen wurden. Im Zuge der Experimente sollen diese Zelllinien in Gegenwart und Abwesenheit von Phytoöstrogenen mit modernsten molekularbiologischen Methoden genauestens charakterisiert werden. Um die Ergebnisse der vorhergegangenen Zellkultur- und Gewebeuntersuchungen mit den vielschichtigen Vorgängen im Körper von Patientinnen vergleichen zu können, sollen außerdem Blutproben von postmenopausalen Frauen jeweils vor und nach der Einnahme von Phytoöstrogenen auf deren Hormonprofil untersucht werden. Diese Studien sollen mehr zum Verständnis über das Wechselspiel zwischen körpereigenen Hormonen und therapeutisch eingesetzten Naturstoffen beitragen und dabei helfen, in Zukunft konkretere Angaben zur Anwendungssicherheit und möglichen Risiken von Phytoöstrogenen in postmenopausalen Frauen in Hinblick auf hormon-abhängige Erkrankungen treffen zu können. Diese Ergebnisse könnten auch helfen neue Arzneistoffe zu finden, die spezifisch auf Transportproteine und Enzyme wirken, um so das Wachstum und die Verbreitung von Tumorszellen zu hemmen. Das beantragte Projekt soll in enger Zusammenarbeit zwischen der Universität Ljubljana (Fakultät für Medizin) und der Universität Wien (Fakultät für Lebenswissenschaften) durchgeführt werden, um die Expertisen beider Forschungsgruppen optimal zu vereinen.

Die Bedeutung einer intrakrinen Östrogenwirkung auf hormonelle Erkrankungen Östrogene spielen eine zentrale Rolle in der menschlichen Physiologie und begünstigen das Wachstum von hormonabhängigen Tumoren von Brust- und Ovarialkrebs. Diese Tumore entstehen zum Großteil in der Menopause und Postmenopause der Frauen daher ist eine Behandlung von Wechselbeschwerden mit Östrogenen mit einem hohen Risiko verbunden. Frauen greifen daher vermehrt auf natürliche Hormonersatzmittel aus Soja oder Traubensilberkerze zurück, die als Nahrungsergänzungsmittel im Handel weit verbreitet sind. Bis heute ist jedoch noch kaum bekannt, wie diese Naturstoffe bei längerer Anwendung das Wachstum dieser Tumore beeinflussen. Mittels einer neu entwickelten massenspektroskopischen Analysenmethode konnte in humanen Brustkrebszelllinien gezeigt werden, dass die Sojaisoflavone Genistein und Daidzein eine starke, das Phytöstrogen Resveratrol, ein krebshemmendes Polyphenol aus Weintrauben, hingegen nur eine geringe Hemmung der Sulfatierung und Glukuronidierung von Östrogenen bewirkt. Die beiden Sojainhaltsstoffe verursachen daher bereits im (sub-)mikromolaren Bereich einen Anstieg von aktivem 17-Östradiol verbunden mit einem erhöhten Wachstum hormonabhängiger Brustkrebszellen. Nahrungsergänzungsmittel, die Genistein und Daizein enthalten, sollten daher bei hormonabhängigem Brustkrebs nicht eingenommen werden, für Resveratrol gibt es diese Warnung nicht. Weiters wurde bei Traubensilberkerzenextrakt kein Einfluss auf den Metabolismus von Östrogenen und das Wachstum von Brustkrebszellen festgestellt. Die Anwendung von Traubensilberkerzenpräparaten bei Brustkrebspatientinnen ist daher unbedenklich. Traubensilberkerzenextrakt und der wirksame Inhaltsstoff Actein zeigten hingegen eine ausgeprägte Hemmung der Sulfatierung von Dehydroepiandrosteron und folglich zu einem Anstieg der Androgene Androstendion und Testosteron was als Wirkmechanismus von Taubensilberkerzenpräparate gegen menopausale Symptome, insbesondere Hitzewallungen angesehen werden könnte. Ein geänderter Metabolismus von Östrogenen könnte auch als Marker für die Resistenz gegenüber Platinderivate in Ovarialkarzinome dienen wie in diesem Projekt in Carboplatin-sensitiven und resistenten Ovarialkarzinomzelllinien nachgewiesen wurde wobei eine signifikante Hemmung des Östrogenmetabolismus ausschließlich in resistenten Zellen beobachtet werden konnte. Unterschiede im Metabolismus von Östrogenen und Androgenen könnten in Zukunft als Marker nicht nur für anderer Tumore sondern auch für hormonabhängige Erkrankungen wie Morbus Crohn dienen.