Computersimulation des vesikulären Zelltransports

Die enorme Komplexität des Membranaufbaus und das hohe Niveau der Organisation von Transportprozessen sind zwei wesentliche Eigenschaften eukaryotischer Zellen. Die Bewegung der Vesikel zu ihren diversen intra- und extrazellularen Zielen ist überraschend gut koordiniert. Das zeigen verschiedene Beispiele, wie die Lösung von Neurotransmittern innerhalb der präsynaptischen Bereiche der Nervenzellen, und der Transport von Insulin zur Zelloberfläche. Die Hauptidee des Projektes ist Ergebnisse von biomedizinischen Untersuchungen mit mechano-mathematischen Modellen und einer hoch effizienten Software zu koppeln, um solche Prozesse, insbesondere den vesikulären Transport, zu simulieren. Die Ergebnisse sollen eine Brücke zwischen theoretischen Untersuchungen und der medizinischen Praxis aufbauen, um die derzeitigen Kenntnisse über verschiedene Krankheiten zu erweitern. Einzelne Etappen des Projektes fokussieren auf die Modellierung der einzelnen Phasen des Transports. Die Hauptthemen sind dabei Bildung und Aufbau eines Vesikels, das Navigieren zu seinem Zielort, die Fusion mit einer Organelle und schließlich die Lieferung der Fracht. Um diese Schritte zu modellieren, werden verschiedene Methoden angewendet, wobei drei Strategien das Grundgerüst bilden: die Theorie der Lipid-Doppelschicht-Membran, die Homogenisierungsmethode und die Diffusionstheorie. Die ausgesuchten Strategien werden zusätzlich mit modernen numerischen Verfahren, wie der Finite-Elemente- Methode und der mehrskalen Finite-Elemente-Methode kombiniert. Die Modellierung von einzelnen Phasen des Transports ermöglicht die Simulation des gesamten Prozesses und die Untersuchung des Einflusses verschiedener Faktoren auf den Ablauf. Auf die Art und Weise soll das Projekt einen weiteren wesentlichen Schritt, von der statischen Simulation der einzelnen Organellen und ihren Aktivitäten zur dynamischen Simulation der reellen Prozesse in lebenden Zellen, beitragen.

Zahlreiche lebensnotwendige Prozesse in unseren eukaryotischen Zellen und Organen, wie beispielsweise der Stoffwechsel, die kurzzeitige Speicherung und der Transport von Nährstoffen, Enzymen und Transmittern, oder das Eindringen von Viren in Zellen, erfordern einen erstaunlich präzisen Transport diverser Zwischenprodukten zu verschiedensten intra- und extrazellulären Zielen, unter der Verwendung von kugelförmigen schützenden Transportkapseln, sogenannten Vesikeln. Um die Rolle des vesikel-assoziierten Transports bezüglich des Beginns und Verlaufs von zahlreichen neurologischen, immunologischen und kardiovaskulären Krankheiten besser zu verstehen, ist es notwendig alle begünstigende und limitierende biologische Krankheitsfaktoren zu identifizieren, was allerdings eine hohe Anzahl an teuren Laborexperimenten erfordert. Anhand der Kopplung von Erkenntnissen aus biomedizinischen Untersuchungen und mechano-mathematischen Modellen mit hocheffizienten Softwarepaketen zielt das "CM-TransCell"-Projekt darauf ab, die Anzahl zukünftiger Experimente drastisch zu minimieren durch die Generierung von vielversprechenden Hypothesen basierenden auf zahlreichen Computersimulation. Da diese intrazellulären Prozesse jedoch im Nanobereich ablaufen und kurze Prozesszeiten besitzen, sind viele ihrer Facetten noch nicht vollständig experimentell zugänglich, wodurch die Wichtigkeit von Simulationswerkzeugen bestärkt wird. Eine realistische Modellierung des vesikel-assoziierten Transports erfordert allerdings die Berücksichtig der hochkomplexen intrazellulären Zusammensetzung, der zugehörigen mechanischen Umgebung, sowie aller relevanten biophysikalischen Eigenschaften. Das Innere einer eukaryotischen Zelle besteht aus einem Netzwerk unterschiedlicher Filamente, umgeben von Membranen und einer viskösen Flüssigkeit, welche allesamt den Vesikeltransport behindern. Einige Untersuchungen lassen vermuten, dass sich Vesikel entweder langsam mittels Diffusion innerhalb des Fluids fortbewegen oder dass sie mittels vergleichsweise schnellen Motorproteinen entlang von Filamenten transportiert werden. Beide Transportmechanismen sowie die viskoelastischen Eigenschaften der Filamente wurden in ein neuartiges multiskalares Computermodell einer eukaryotischen Zelle integriert, welches es ermöglicht die Auswirkungen von spezifischen Veränderungen der Nanoebene (z.B. Änderungen der Filamentnetzwerkdichte, -netzwerkporosität, -orientierungsverteilung zufolge von veränderten mechanischen Belastungen oder genetischen Defekten) auf den makroskopischen Transport zu untersuchen. So konnte beispielsweise anhand der durgeführten Simulationen Aufschluss auf die essenzielle kompensatorische Rolle des Vesikeltransports mittels Motorproteinen gegeben werden. Im Fall einer signifikant erhöhten Dichte des Filamentnetzwerks würde der Transport mittels Diffusion dermaßen stark verlangsamt werden, sodass wichtige physiologische Zell- und Gewebsreparaturmechanismen negativ beeinfluss werden würden. Andere numerische Konzepte, welche im Zuge dieses Projektes entwickelt wurden, erlaubten es neue Kenntnisse über den Prozess des viralen Eindringens in eine Zelle unter verschiedensten Szenarien zu erlangen. Durch die approximative Bestimmung von virus-spezifischen Prozessparameter, ist es erstmals gelungen die Prozesszeit sowie prozesslimitierende Faktoren numerisch zu untersuchen, und stellen somit Erkenntnisse dar die bisher auf experimentellem Weg nicht erforscht werden konnten. Die Ergebnisse, welche in diesem Projekt erzielt werden konnten, bestätigen einhellig das große Potential von Simulationswerkzeugen zur Untersuchung diverser zellulärer Aktivitäten und deren klinische Relevanz. Nichtsdestotrotz wird die Überprüfung der generierten Hypothesen mittels gezielter Laborexperimente, sowie die Optimierung der Computermodelle als große zukünftige Herausforderungen angesehen.