VLPs zur Prävention bakterieller postinfluenza Infektionen

Historische und klinische Daten haben aufgezeigt, dass Infektionen mit Grippeviren einen idealen Nährboden für bakterielle Superinfektionen bieten. Retrospektive Untersuchungen von Patientenproben der verheerendsten Influenza Pandemien, der Spanischen Grippe 1918/19 und der Asiatischen Grippe 1957/58, haben gezeigt, dass Bakterien für die hohe Sterblichkeitsrate verantwortlich waren. Als Erreger konnten hier größtenteils Staphylococcus aureus und Streptococcus pneumoniae nachgewiesen werden. Eine Impfung bietet den besten Schutz vor einer Infektionskrankheit. Für S.aureus gibt es aktuell jedoch keine Prophylaxis und S. pneumoniae Impfstoffe haben sich in der Vergangenheit als wenig effektiv erwiesen. Darüber hinaus ist die Zahl der isolierten Antibiotika-resistenten Keime alarmierend hoch. In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass sich bakterielle Sekundärinfektionen eindämmen lassen, wenn man das Ausmaß einer vorangehenden Grippeinfektion mittels Impfung einschränkt. Somit stellen Grippeimpfstoffe aktuell unser vielversprechendstes Hilfsmittel zur Vorbeugung bakterieller Komplikationen dar. Verfügbare Influenzaimpfstoffe liefern jedoch nur Schutz vor Infektionen mit sehr ähnlichen Influenzaviren. Mutierte oder neue Virusstämme haben daher auch nach einer Impfung die Möglichkeit Krankheiten auszulösen und Patienten für bakterielle Superinfektionen anfällig zu machen. Drei Viruskomponenten sollen in dieser tödlichen Synergie der beiden Erreger eine tragende Rolle innehaben das Influenza Oberflächenprotein Neuraminidase und die nicht-strukturellen Virusproteine NS1 und PB1-F2. Diese Virusbestandteile sind entweder für Modifikationen des Lungengewebes verantwortlich, welche eine Bakterienbesiedlung erleichtern oder die Abwehrreaktionen des Patienten unterdrücken, die das Immunsystem normalerweise gegen eine folgende Infektion mit Bakterien einleiten würde. In herkömmlichen Influenzaimpfstoffen ist die Menge dieser Synergiefaktoren entweder nicht standardisiert oder sind diese sind überhaupt abwesend. Wir nehmen jedoch an, dass die durch diese Komponenten ausgelöste Immunantwort eine tragendeRolle bei der Bekämpfung bakterieller Superinfektionen hätte. In unserem Testansatz wollen wir die Rolle der Viruskomponenten NA, NS1 und PB1-F2 für die Vermittlung von Immunität gegen bakterielle Superinfektionen testen. Um dies zu prüfen stellen wir Virus-ähnliche Partikel her, welche einem authentischen Virus strukturell ähneln, jedoch nicht infektiös sind. Der Hauptbestandteil diese Virus-ähnlichen Partikel ist das Influenza Hemagglutinin, welches auch die einzig standardisierte Komponente herkömmlicher Impfstoffe ist. Diese Partikel werden mit unterschiedlichen Konzentrationen an Synergiefaktoren versetzt und zur Immunisierung von Mäusen verwendet. Die Effizienz dieser Immunantwort wir einem besonderen Härtetest unterzogen. Wir imitieren den Umstand einer Impfstoff-Fehlanpassung und versetzen dabei immuniserte Mäuse vor der bakterielle Infektion mit S.aureus und S,pneumoniae einem heterologen Grippevirus. Weiters testen wir, ob die induzierte Immunantwort tatsächlich Auswirkung auf die synergistischen Mechanismen, wie die Veränderung des Lungengewebes sowie der angeborenen Immunität haben. Die Innovation unserer Studie basiert auf der erstmaligen Verwendung eines rekombinanten Impfstoffes in einem Influenza-Superinfektionsmodell und der Evaluierung von bisher wenig beachteten Virusbestandteilen in der Vermittlung von Immunität gegenüber Bakterien, die oftmals für schwerwiegende Komplikationen nach einer Influenzainfektion verantwortlich sind. Die Ergebnisse unserer Studie sind von großer Bedeutung für die Influenza-Immunologie sowie der Impfstoffherstellung.

Klinische und historische Daten zeigen auf, dass Infektionen mit Grippeviren einen idealen Nährboden für bakterielle Sekundärinfektionen bieten, welche häufig mit schwerwiegenden Krankheiten und Todesfällen verbunden sind. Retrospektive Untersuchungen von Patientenproben der verheerendsten Influenza Pandemien, der "Spanischen Grippe" 1918/19 und der "Asiatischen Grippe" 1957/58, haben gezeigt, dass es vor allem Bakterien waren, die für die hohe Sterblichkeitsrate nach einer Grippeinfektion verantwortlich waren. Als Erreger konnten hier größtenteils die Bakterien Staphylococcus aureus und Streptococcus pneumoniae (Pneumococcus) nachgewiesen werden. Eine Impfung bietet den besten Schutz vor einer Infektionskrankheit. Für S. aureus gibt es aktuell noch keine Prophylaxe und Pneumococcen Impfstoffe haben sich in der Vergangenheit als bedingt effektiv erwiesen. Darüber hinaus ist die Zahl der isolierten Antibiotika-resistenten Keime alarmierend hoch. Wir wissen, dass eine vorangegangene Grippevirusinfektion eine bakterielle Sekundärinfektion begünstigt. Weiters gibt es Indizien dafür, dass sich ein Grippeschutz aufgrund einer früheren Infektion nicht nur positiv auf die Bekämpfung einer späteren Grippeinfektion, sondern auch positiv auf die Bekämpfung einer bakteriellen Sekundärinfektion zeitnah nach einer Grippevirusinfektion auswirkt. Es gibt jedoch kaum Literatur dazu, wie sich die Wirksamkeit einer Grippeimpfung in diesem Zusammenhang darstellt. In unserem Projekt wollten wir in einem Mausmodell testen, wie sich ein Grippeschutz, vermittelt durch einen Protein-basierten Impfstoff, auf eine bakterielle Infektion nach einer Grippeinfektion auswirkt. Der Hauptbestandteil herkömmlicher Influenza-Impfstoffe, das Eiweiß Influenza Hämagglutinin (HA), verändert sich rasch, was gelegentlich dazu führt, dass Grippeimpfstoffe an Wirksamkeit einbüßen (Impfstoff Fehlanpassung) Unser Hauptaugenmerk galt daher der Untersuchung eines rein HA-basierten Influenzaschutzes in Bezug auf eine bakterielle Infektion in zeitlicher Nähe zu einer Grippeinfektion für zwei Szenarien: einerseits, wenn der Impfstoff and das Grippevirus angepasst ist, und andererseits, wenn eine Fehlanpassung des Impfstoffes vorliegt. Unsere Ergebnisse im Mausmodellen deuten darauf hin, dass die auf das Influenza Hämagglutinin-gerichtete Immunität in beiden Fällen für einen milderen Krankheitsverlauf sowie eine Senkung der Sterblichkeit sorgen kann. Die bestmögliche Schutzwirkung wird jedoch nur dann erzielt, wenn der Influenza-Impfstoff an die zirkulierenden Virusstämme angepasst ist. Als nächste logische Konsequenz haben wir uns angesehen, ob die Schutzwirkung der Influenza-Impfung gegen postinfluenza bakterielle Infektionen im Falle einer Impfstoff-Fehlanpassung durch das Vorhandensein zusätzlicher Grippeproteine (Influenza Neuraminidase, nicht-strukturelles Protein NS1, PB1-F2) im Impfstoffpräparat verbessert werden kann. In unserem einfachen experimentellen Versuchsaufbau (Einmalimpfung) konnten wir einen Trend für eine bessere Schutzwirkung ablesen, dieser war jedoch nicht signifikant. Weitere Studien, die sich mit höheren Impfstoffdosen, der Zugabe von Wirkstoffverstärkern oder der Änderung des Impfschemas befassen könnten hier jedoch die gewünschten Erfolge liefern. Zusammenfassend deuten unsere Daten darauf hin, dass Grippeimpfstoffe eine vielversprechende Maßnahme sind, um nicht nur eine Grippe vorzubeugen, sondern auch bakterielle Infektionen und die damit einhergehenden Komplikationen, die häufig nach einer Grippeinfektion auftreten. Unsere Studie liefert interessante Daten für Impfstoffhersteller und Forscherinnen und Forscher im Bereich Impfstoffentwicklung, Grippeimmunologie, Virologie und Bakteriologie beschäftigen.