Regulation der Retinoid-Homöostase durch das Hormon FGF21

Vitamin A (Retinol und seine Derivate) ist ein essentieller Nahrungsbestandteil, welcher für Wachstum/Entwicklung und der Erhaltung der Gesundheit notwendig ist. Die größten Vitamin A-Reserven des Körpers liegen in der Leber vor, die eine konstante Vitamin A-Versorgung des Körpers gewährleisten. Unter Nahrungskarenz werden diese Speicher mobilisiert und das Vitamin wird in Form von Retinol in den Blutkreislauf abgegeben. Die molekularen Signale, die die Vitamin A-Homöostase zwischen Leber und extrahepatischem Gewebe ermöglichen, sind bislang unbekannt. Überraschenderweise haben wir in Vorexperimenten festgestellt, dass Mäuse, die über eine längere Zeit keine Nahrung erhielten, einen reduzierten Vitamin A-Gehalt im Fettgewebe nicht jedoch in der Leber aufwiesen. Dies schlägt vor, dass unter Fasten die Vitamin A-Speicher der Leber durch einen umgekehrten Transport von Retinol, von extrahepatischem Gewebe zurück in die Leber, aufgefüllt werden. Interessanterweise führte eine experimentell induzierte Entleerung der hepatischen Vitamin A-Speicher zu einer erhöhten Sekretion des Hormons fibroblast growth factor 21 (FGF21). Diese erhöhte FGF21-Sekretion verursachte metabolische Veränderungen, die in der Regel durch das Fasten hervorgerufen werden. Zusammenfassend weisen die Beobachtungen darauf hin, dass unter Fasten FGF21 von der Leber abgegeben wird, welches in Folge als Hormon die Kommunikation zwischen der Leber und den extrahepatischen Geweben herstellt und dadurch die Erhaltung der Vitamin A-Homöostase ermöglicht. In diesem Projekt möchten wir die funktionelle Rolle von FGF21 bei der Erhaltung der Vitamin A-Homöostase untersuchen. Darüber hinaus möchten wir diese Untersuchung auf Mausmodelle für normale physiologische (z. B. Anpassung an Fütterung / Fasten) und patho-physiologische (z. B. Fettleibigkeit und Insulinresistenz) Zustände ausweiten. Dies würde es uns ermöglichen, die Relevanz dieses Zusammenspiels von FGF21 und Vitamin A für neuartige therapeutische Ansätze für die Behandlung von metabolischen Erkrankungen zu ermitteln.

Retinoide (Vitamin A/Retinol und Derivate) sind lebensnotwendige Mikronährstoffe. Die wichtigsten Speicherorte von Vitamin A sind die Leber und das Fettgewebe. Die Mobilisierung von Vitamin-A-Speichern erfordert die Bindung von Retinol an das Retinol-bindende Protein 4 (RBP4) und die Sekretion des Retinol:RBP4-Komplexes aus Hepatozyten in den Blutkreislauf. Dieses Projekt untersuchte die Wechselwirkung zwischen Fettgewebe und der Leber sowie die Wechselbeziehung zwischen der RBP4-abhängigen Retinol-Mobilisierung und dem fasten-induzierten, Insulin-sensibilisierenden Protein Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21 (FGF21). Akute, aber nicht chronische Retinol-Mobilisierung durch hepatische RBP4-Überexpression bei Mäusen führte zur Induktion der Fgf-21-Expression in der Leber und zu erhöhten FGF-21-Spiegeln im Blutkreislauf. Umgekehrt führte die hepatische Überexpression von Fgf-21 zu den bekannten positiven Wirkungen von FGF-21, wie Insulinsensibilisierung und Gewichtsverlust, ohne jedoch die zirkulierenden Retinol:RBP4-Spiegel zu beeinflussen. Darüber hinaus führte die fettgewebespezifische Deletion der wichtigsten fett- und Vitamin-A-mobilisierenden Lipasen Adipose-Triglyceridlipase oder Hormon-sensitive Lipase bei Mäusen zu einer Beeinträchtigung der hepatischen Expression des Peroxisomen Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR)-alpha bzw. der zirkulierenden Retinol:RBP4-Spiegel. Diese Defekte wurden beim Fasten beobachtet, wo diese Lipasen des Fettgewebes aktiv sind und die Energie bekanntermaßen größtenteils aus der Fettgewebe-Lipolyse stammt. Offensichtlich induziert Fasten eine PPAR-alpha-Aktivierung in der Leber, die FGF-21 exprimiert und sezerniert, welches als Rückkopplung zum Fettgewebe dient. Wenn die Lipolyse des Fettgewebes beeinträchtigt ist, führt dies offensichtlich zu einer Störung dieser Rückkopplung und folglich zu einer Beeinträchtigung der Lipid- und Energiehomöostase, wie auch zu einer zu niedrigen zirkulierende Vitamin-A-Konzentrationen. Da Fgf21 bekanntermaßen ein direktes Ziel von PPAR-alpha ist, deutet dies darauf hin, dass die Vitamin-A-Homöostase direkt oder indirekt durch PPAR-alpha reguliert wird. Darüber hinaus ist das Fettgewebe unter Fasten eine wesentliche Quelle für Vitamin A. Die detaillierten molekularen Mechanismen, wie die konstante Versorgung mit zirkulierenden Retinol:RPB4-Spiegeln aufrechterhalten wird und wie Leber und Fettgewebe zu diesem Prozess beitragen, sind jedoch unklar und bedürfen weiterer Untersuchungen.