Neue Ruthenium und Osmium-Nitrosyl und -Nitroxid-Komplexe

Das Gas Stickstoffmonoxid (NO) hatte lange Zeit einen schlechten Ruf, da es im Verdacht stand, krebserregend zu sein und die Umwelt zu schädigen, indem es Ozon zerstört. Außerdem galt es als Vorstufe des sauren Regens. Alle diese Eigenschaften können durch die hohe Reaktivität dieses Radikal-Moleküls erklärt werden. Aus der Sicht des Koordinationschemikers galt es - so wie andere kleinen Molekülen oder Ionen wie CO oder CN - - als Gift, das irreversibel an Metallionen bindet. Es ist daher überraschend, dass dieses Molekül so viele positive physiologische Eigenschaften hat. So spielt es unter anderem eine Schlüsselrolle bei der Signaltransduktion, der Cytotoxizität, in der Muskelrelaxation, wo es den Blutdruck senkt, sowie bei der Selbstverteidigung der Zelle gegen Pathogene. Zwei Ruthenium-Komplexe, nämlich trans-[RuIIICl 4 (L)(L`)] - (L = L` = Indazol = Hind bei KP1019) und (L = Imidazol, L`= DMSO bei NAMI-A) haben vor kurzem die Klinische Phase I erfolgreich absolviert, die erste Substanz als Antitumor-Verbindung gegen Primärtumore und Metastasen sowie, vor allem, Coloncarzinome, der zweite Komplex als Metastasenhemmer. NAMI-A steht gerade am Beginn der Klinischen Phase II-Tests in Großbritannien. Als Mechanismus der Metastasenkontrolle durch NAMI-A werden die zwei zusammenwirkenden Effekte der anti-angiogenesen sowie anti-invasiven Eigenschaften der Verbindung auf Krebszellen sowie Blutgefäße angenommen. Die Kontrolle die Angiogenese durch NAMI-A erfolgt wahrscheinlich durch die Bindung des in den Endothelialzellen produzierten NO. Dass KP1019, das in unseren Labors entwickelt wurde, eine geringe allgemeine Toxizität besitzt und über den Transferrin-Kreislauf in Tumorzellen akkumuliert werden kann, zeigt, dass dieser Weg eine sinnvolle Methode zur selektiven Anreicherung cytotoxischer Substanzen in Tumorzellen ist. Wir wollen diese Tatsache ausnützen und auf KP1019 basierende Ruthenium-Azol-Chlorido- Nitrosyl-Verbindungen herstellen, bei denen ein Chlorido-Ligand gegen NO ausgetauscht wird und die Zahl der Azol-Liganden zwischen einem und vier variiert, um die antiproliferative Aktivität sowie die Fähigkeit der NO- Freisetzung nach Reduktion durch zelleigene Reduktionsmittel in Tumorzellen zu untersuchen. Außerdem ist die Untersuchung der analogen Osmium-Azol-Chlorido-Nitrosyl-Verbindungen von Interesse, nicht nur als Ergänzung der schnell wachsenden Zahl an Ruthenium-Nitrosyl-Verbindungen, sondern auch im Hinblick auf die bekannten Unterschiede der zwei Metalle, die sich in unterschiedlichen Herstellungsverfahren für Ruthenium- und Osmium- Nitrosyle, der Bevorzugung von höheren Oxidationsstufen, der stärkeren p-Rückbindung bei niedrigeren Oxidationsstufen sowie der wesentlich stärkeren Spin-Bahn-Kopplung des schwereren Metalls ausdrücken. Zusätzlich werden Komplexe mit Azol-substituierten Nitroxid-Radikalen als Spin-Label hergestellt, um die Verteilung der Substanzen in Tumorzellen zu untersuchen und die Nitrosyl-Koordination nachzuahmen.

Das Gas Stickstoffmonoxid (NO) hatte lange Zeit einen schlechten Ruf, da es im Verdacht stand, krebserregend zu sein und die Umwelt zu schädigen, indem es Ozon zerstört. Außerdem galt es als Vorstufe des sauren Regens. Alle diese Eigenschaften können durch die hohe Reaktivität dieses Radikal-Moleküls erklärt werden. Aus der Sicht des Koordinationschemikers ist NO ein redoxaktiver Ligand, der so wie andere kleine Moleküle oder Ionen wie CO oder CN irreversibel an Metallionen binden und so als Gift fungieren kann. Es ist daher überraschend, dass dieses Molekül so viele positive physiologische Eigenschaften besitzt. So spielt es unter anderem eine Schlüsselrolle bei der Signaltransduktion, der Cytotoxizität, in der Muskelrelaxation, wo es den Blutdruck senkt, sowie bei der Selbstverteidigung der Zelle gegen Pathogene. Als Mechanismus der Metastasenkontrolle durch NAMI-A werden die zwei zusammenwirkenden Effekte der anti-angiogenesen sowie anti-invasiven Eigenschaften der Verbindung auf Krebszellen sowie Blutgefäße angenommen. Die Kontrolle der Angiogenese durch NAMI-A erfolgt wahrscheinlich durch die Bindung des in den Endothelialzellen produzierten NO. Da KP1019, ein weiteres Mittel gegen Krebs in der klinischen Studie, eine geringe allgemeine Toxizität besitzt und verbesserte Selektivität gegenüber Tumorzellen zeigt, wollten wir diese Tatsache ausnutzen, um auf KP1019 basierende Ruthenium-Azol-Chlorido-Nitrosyl-Verbindungen herstellen, bei denen ein Chlorido-Ligand gegen NO ausgetauscht wird und die Zahl der Azol-Liganden zwischen einem und vier variiert. Anschließend soll die antiproliferative Aktivität sowie die Fähigkeit der NO-Freisetzung nach Reduktion durch zelleigene Reduktionsmittel in Tumorzellen untersucht werden. Des Weiteren ist die Untersuchung der analogen Osmium-Azol-Chlorido-Nitrosyl-Verbindungen von Interesse, nicht nur als Ergänzung der schnell wachsenden Zahl an Ruthenium-Nitrosyl-Verbindungen, sondern auch im Hinblick auf die bekannten Unterschiede der zwei Metalle. Ein breites Spektrum an Metal-Nitrosyl-Komplexen der allgemeinen Formel (Kation)[MCl4(Hazol)(NO)], mit Kation = Na+, nBu4N+, H2azole+, M = Ru, Os and Hazol = 1H-pyrazol, 1H-indazol, 1H-imidazol and 1H-benzimidazol, konnte erfolgreich sowohl als cis- als auch als trans-Isomer dargestellt und der Einfluss des jeweiligen Metalls, der cis-trans-Isomerie, des Azol-Heterozyklus und des Gegenions auf die antiproliferative Aktivität bestimmt werden. Hierbei wurde ein unerwarteter Unterschied in der Zytotoxizität chemisch verwandter Paare von Ruthenium- und Osmium-Komplexen festgestellt. Des Weiteren wurde ein potentieller Metabolit des KP1019, der Ruthenium-Komplex mer,trans-[RuCl3(Hind)(NO)] hergestellt und dessen elektronische Struktur im Detail beschrieben. Darüber hinaus wurde die Reaktivität von Osmium-Nitrosyl Komplexen gegenüber Aminosäuren, den wichtigsten kleinen biologischen Liganden, untersucht, neue Produkte mit diesen synthetisiert und umfassend charakterisiert. Solche Studien können eine Möglichkeit darstellen, die auffälligen Unterschiede in der Zytotoxizität von Ruthenium- und Osmium-Nitrosyl Komplexen zu erklären.