Pathologie Humaner Polymorphismen des Nikotinrezeptors

Fast 40% der Europäischen Bevölkerung leidet an Erkrankungen der Psyche. Diese Krankheiten sind für Patienten und Angehörige oft eine große Belastung. Zu diesen psychischen Erkrankungenzählen unter anderemauch Suchtund Abhängigkeiten, ganz voran Nikotinabhängigkeit und Tabakmissbrauch. Laut Schätzungen der WHO sind weltweit 1.3 Milliarden Menschen nikotinabhängig, jährlich sind 6 Millionen Todesfälle auf das Rauchen von Nikotinprodukten zurückzuführen. Trotz dieses Wissens fällt es den meisten Leuten sehr schwer, ihre Abhängigkeit zu beenden. Ziel des vorliegenden europäischen Netzwerkprojektes ist es, die neuropathologischen Grundlagen von Substanzabhängigkeiten näher zu untersuchen und mögliche neue Therapieansätze zu erleuchten. Interessanterweise scheinen Suchterkrankungen gegen verschiedene Stoffe medizinisch eng verwandt zu sein, denn dieselben Gene (insbesondere gewisse Untereinheiten des nikotinischen Azetylcholinrezeptors) scheinen nicht nur an Nikotinmissbrauch, sondern auch an Alkohol-, Kokain-, Opioid- und Kannabisabhängigkeiten beteiligt zu sein. Im vorliegenden Projekt haben sich drei führende Labore aus Paris, Amsterdam und Wien zusammengeschlossen, um die Auswirkung von in der menschlichen Bevölkerung natürlich vorkommenden Genvarianten (sogenannte Genpolymorphismen) verschiedener Untereinheiten des nikotinischen Azetylcholinrezeptors auf Sucht und Abhängigkeit zu untersuchen. Wir planen die Untersuchung von Nervenzellen, die in der Petrischale gezüchtet werden und von genetisch veränderten Mäusen und Ratten. Wir wollen vergleichen, in wieweit sich diese Genpolymorphismen auf das Suchtverhalten auswirken und hoffen langfristig neue Substanzen zu entdecken, die sich möglicherweise für die Behandlung von Suchterkrankungen eignen könnten. Das Wiener Labor wird vor allem menschliche Nervenzellen untersuchen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen entwickelt wurden. Diese Zellen können so hergestellt werden, dass sie die eine oder andere Genvariante bestimmter Nikotinrezeptoren aufweist. Mit Hilfe der Techniken Kalziumimaging und Patch clamp Elektrophysiologie können die pharmakologischen und physiologischen Eigenschaften dieser Zellen genauer charakterisiert und der Einfluss der verschiedenen Genvarianten untersucht werden. Kollegen in Paris und Amsterdam werden parallel dazu Mäuse und Ratten untersuchen, und die Auswirkung der verschiedenen Genpolymorphismen auf das Suchtverhalten analysieren. Letztendlich werden neue Substanzen getestet, ob sie in der Behandlung von Suchterkrankungen geeignet scheinen.

Beinahe 40% der Europäischen Bevölkerung leidet unter einer psychischen Erkrankung, was meist eine erhebliche Belastung für Patienten und deren Angehörige bedeutet. Unter diesen sind (neben vielen anderen) auch Suchterkrankungen und Schizophrenie. Interessanterweise sind diese beiden Erkrankungen mit demselben Rezeptor im Gehirn verbunden: dem nikotinischen Azetylcholinrezeptor. Im Zuge unseres Europäischen Forschungsnetzwerks wollen wir die Neuropathologie hinter Sucht- und Schizophrenie-Erkrankungen untersuchen. Drei führende Labore aus Paris, Amsterdam und Wien haben sich zusammengeschlossen, um den Effekt natürlich vorkommender Genvarianten (sogenannte Genpolymorphismen) der Untereinheiten des Nikotinrezeptors zu untersuchen. Insbesondere beschäftigten wir uns mit den Untereinheiten 7- und dup7. Letztere ist besonders interessant, da sie ausschließlich im Menschen vorkommt, nicht aber in weiteren Lebewesen auf diesem Planeten. Deshalb sind Rezeptoren, die dup7 enthalten sehr schwierig zu untersuchen. Die Kollegen in Amsterdam untersuchen Nervenzellen in Hirnschnitten, die nach neurochirurgischen Operationen übrig bleiben. Sie konnten zeigen, dass viele Klassen von Nervenzellen zwischen Maus und Mensch konserviert und sehr ähnlich sind, es gibt allerdings auch signifikante Unterschiede zwischen den Spezies. Die Wissenschaftler in Paris und Wien wiederum untersuchen menschliche Nervenzellen die aus induzierten pluripotenten Stammzellen gewonnen werden. Diese Zellen kann man in der Petrischale züchten, und durch Zugabe bestimmter Faktoren so entwickeln, dass sie den Zellen in der menschlichen Hirnrinde sehr ähnlich werden. Diese Zellen können wiederum so modifiziert werden, dass sie die verschiedenen Genvarianten exprimieren. Während diese Neurone in Paris in Maushirne implantiert werden, um zu sehen, wie sie sich dort entwickeln, bleiben sie in Wien in der Petrischale. Wir untersuchen sie dann auf ihre pharmakologischen und elektrophysiologischen Eigenschaften durch Verwendung spezieller Techniken, die man "calcium imaging" und "Patch clamp Elektrophysiologie" nennt. Wir konnten zeigen, dass die menschliche dup7 Untereinheit alleine keine funktionellen Rezeptoren bilden kann. Sie kann jedoch gemeinsam mit der Untereinheit 7 zusammenkommen und Rezeptoren bilden, die allerdings weniger funktionell sind als Rezeptoren, die nur 7 enthalten. Über viele Jahre hindurch wurden alle Patienten medizinisch ident behandelt. In letzter Zeit mehrt sich aber die Erkenntnis, dass Personen in Gruppen eingeteilt werden müssen, mit jeweils individuellen Behandlungsschemata. Im aktuellen Forschungsprojekt haben wir gezeigt, dass Personen mit verschiedenen Polymorphismen der Gene, die für die Untereinheiten 7- und dup7 kodieren, individuelle Rezeptoren bilden, die dann auch unterschiedlich auf pharmakologische Behandlungen ansprechen werden. Diese Erkenntnisse werden hoffentlich das Interesse der pharmazeutischen Firmen wecken, sodass in Zukunft vermehrt Medikamente entwickelt werden, die individuell auf die Patienten abgestimmt sind, ein Ansatz den man "Präzisionsmedizin" nennt.