Microglia/Myeloid System in Angst und Depression

Unser Verständnis der Pathophysiologie der schweren therapieresistenten Depression ist bisher nur sehr begrenzt. Die könnte auch daran liegen, dass bisher der Fokus von Forschung und Therapieansätzen auf Funktionsstörungen von Nervenzellen lag. In den letzten Jahren hat sich jedoch gezeigt, dass Gliazellen an praktisch allen Gehirnfunktionen einschließlich der synaptischen Plastizität beteiligt sind. Insbesondere im erkrankten Gehirn haben Mikroglia- Zellen einen starken Einfluss auf die Regulation pathologischer Prozesse. In einem validierten, klinisch relevanten Mausmodell für angeborenen Angst / Depression haben wir vor kurzem festgestellt, dass genetische Veranlagung für Angst und komorbider Depression mit reduzierter adulter Neurogenese und Anzeichen einer veränderten Neuroinflammation / Mikroglia-Aktivierung assoziiert sind. Parallel dazu haben präklinische und klinische Studien die Beteiligung des myeloiden Systems in Depression gezeigt. Es ist jedoch noch nicht untersucht, ob angeborenen Ängstlichkeit/comorbide Depression mit aberranter Aktivierung des myeloiden oder neuroinflammatorischen Systems in einem frühen Lebensstadium einher geht, welches das pathologische Verhaltensmuster im späteren Leben vermittelt oder unterstützt. Weiterhin ist ungeklärt ob die Modulation des peripheren und neuro-inflammatorischen Systems durch Stimulation bzw. Inhibition von Mikroglia / myeloiden Zellen in einer frühen und / oder späteren Lebensphase die abweichenden Verhaltensmuster und reduzierte Neurogenese verhindern können. In dem Bemühen, die zugrunde liegenden neuronalen Mechanismen aufzudecken, werden wir Hirnregionen untersuchen, in der Mikroglia-Aktivierung mit Veränderungen in der neuronalen Erregbarkeit einher geht, um Kandidaten-Hirnregionen zu identifizieren, in denen sich eine Assoziation zwischen erhöhter Ängstlichkeit / Depression und dem neuroinflammatorischen System manifestiert. Wir werden pharmakologische und nicht- pharmakologische Strategien, wie frühe Exposition in reizreicher Umgebung und der tiefen Hirnstimulation in dem validierten Tiermodell für genetische Prädisposition für erhöhter Ängstlichkeit / Depression verwenden, um nachhaltige Normalisierung der übersteigerten Angst/depressiven Verhaltens zu erzielen. Wir werden prüfen, ob solche Interventionen kausal mit Änderungen im myeloiden und / oder Mikrogliasystem zusammenhängen. Diese Ergebnisse werden erste direkte Beweise liefern, ob Störungen in der Funktion von myeloiden bzw. Mikrogliazellen in einem frühen Stadium der Entwicklung eine Rolle bei der Ausprägung von erhöhter Ängstlichkeit / Depression für das spätere Leben spielen. Außerdem soll untersucht werden, ob und wie mikrogliale / myeloide Inhibitoren / Stimulatoren Angst/Depressionsverhalten beeinflussen, wodurch neuartige Möglichkeiten für therapeutische und präventive Strategien entwickelt werden können. Schließlich könnten unsere Ergebnisse aus der Charakterisierung des peripheren myeloiden Systems bei der Entwicklung von Biomarkern verwendet werden, um den Behandlungserfolg vorherzusagen oder zu unterstützen.

sind die häufigsten psychiatrischen Störungen und tragen erheblich zu globalen Behinderungen bei. Die aktuellen Behandlungsergebnisse sind suboptimal, insbesondere wenn Komorbiditäten wie Depressionen vorliegen. Dies legt nahe, dass zusätzliche neuartige Behandlungsansätze erforderlich sind. Die gezielte Beeinflussung des Immunsystems hat in jüngster Zeit bei der Behandlung psychiatrischer Störungen an Aufmerksamkeit gewonnen. Während solche Mechanismen bei Depressionen sehr detailliert untersucht wurden, ist die Rolle der (Neuro-)Inflammation bei Angststörungen viel weniger klar. Im Rahmen des DACH-Projektes zeigen wir zum ersten Mal, dass ein Mausmodell mit erhöhter Eigenschafts-(Trait) Angst (HAB) im Vergleich zu normalen Angstkontrollen (NAB) Anzeichen einer zentralen Neuroinflammation aufweist, wie z. B. eine erhöhte Mikrogliadichte und phagozytische Aktivität sowie eine Zunahme proinflammatorischer Zytokine in Schlüsselregionen der Angstschaltkreise. Diese Ergebnisse waren mit Anzeichen einer verringerten Neuroplastizität verbunden, z. B. einer verringerten hippocampalen Neurogenese. Eine Exposition mit Lipopolysaccharid in niedriger Dosierung löste eine verstärkte Reaktion einer breiten Palette von Zytokinen im Plasma aus, was auf eine erhöhte Kapazität für reizinduzierte Entzündungen bei HABs hindeutet. Dies könnte auch ein potenzieller Biomarker-Ansatz zur Identifizierung (und nachfolgender Stratifizierung) von Untergruppen von Angstpatienten mit Entzündungsphänotyp sein. Wir konnten nachweisen, dass sowohl die chronische systemische als auch die lokal im Gehirn erfolgte Applikation eines entzündungshemmenden Medikaments, das die Mikrogliaaktivierung reduziert, die übermäßige Angst bei HABs lindert, und liefern damit den kausalen Zusammenhang, dass Neuroinflammation tatsächlich mit pathologischer Angst verbunden ist. Entzündungshemmende Interventionen in einem frühen Entwicklungsstadium konnten die Entwicklung von Hyperangst bei HABs jedoch nicht verhindern. Da auch positive psychologische Einflüsse Entzündungsreaktionen modulieren können, testeten wir die Haltung von Mäusen in einer besonders für sie stimulierenden Umgebung und fanden heraus, dass die Abschwächung der Angst bei HABs unter diesen Bedingungen weitgehend mit der Normalisierung neuroinflammatorischer Dysbalance, einschließlich der Mikrogliamorphologie und -aktivierung, einherging. Um Mikroglia genauer zu untersuchen, implementierten wir eine Deep Learning assoziierte, verbesserte Biobildanalyse (in Zusammenarbeit mit Robert Blum, Würzburg, Deutschland) und deckten so eine veränderte räumlich-zeitliche Verteilung verschiedener Mikroglia-Morphotypen (Cluster) in HABs im Vergleich zu NABs auf. Schließlich fanden wir mithilfe von Einzelzellsequenzierung Hinweise auf einen Geschlechtsdimorphismus bei der mikroglialen Synapseneliminierung ("Pruning") in HABs. Diese Daten legen nahe, dass geschlechtsabhängige Behandlungsansätze in Betracht gezogen werden müssen, wenn auf das Entzündungssystem bei Angststörungen therapeutisch abgezielt wird. Zusammengefasst könnten pharmakologische und/oder umweltbedingte Ansätze, die via Mikrogliamodulation entzündungshemmende Wirkungen auslösen, als neue alternative oder komplementäre angstlösende Therapieoptionen bei bestimmten Untergruppen von Angstpatient*innen mit Entzündungsphänotyp vielversprechend sein.