Epigenetik zerebraler Konnektivität: mRNAs bei FASD

Fetale Alkohol Spektrum Störungen (FASD) sind eine Gruppe von Erkrankungen, die bei Personen auftreten können, deren Mutter während der Schwangerschaft Alkohol getrunken hat. Die Diagnose dieser Erkrankungen erfolgt häufig sehr spät (im Schulalter). Betroffene Kinder werden in der Regel identifiziert, wenn sie aufgrund einer Lernbehinderung oder einer Aufmerksamkeitsdefizitstörung überwiesen werden. Personen mit FASD zeigen im Erwachsenenalter eine erhöhte Anfälligkeit für sekundäre neuropsychiatrische Behinderungen (z. B. affektive Störungen). Wenn Kliniker FASD früher identifizieren können, können Interventionsansätze ergriffen werden, um ein nachteiliges Outcome zu minimieren und sekundäre Komplikationen zu verhindern. Das Ziel dieses Projekts ist es, strukturelle und molekulare Muster von Alkohol-induzierten Defekten auf das fetale Gehirn zu identifizieren, welche eine pränatale Erkennung von FASD erleichtern. Es konzentriert sich auf die Hypothese, dass eine abnormale Entwicklung der axonalen Konnektivität Teil der mit FASD verbundenen Defizite sein könnte. Obwohl bekannt ist, dass eine pränatale Exposition gegenüber Alkohol viele Stufen der Gehirnentwicklung (Proliferation, Migration und Überleben) beeinflussen kann, ist unbekannt, ob und wie Alkohol die Gesamtheit der neuronalen Netzwerke beeinflusst, die unser Verhalten prägen. Durch die Entwicklung fortschrittlicher bildgebender Verfahren können strukturelle Hirnanomalien und Defekte der weißen Substanz aufgedeckt werden, welche hauptsächlich den Corpus Callosum (CC) -Kommissuraltrakt bei Personen mit FASD betreffen. Bislang ist nicht bekannt, ob pathologische Strukturmerkmale und Konnektivitätsdefekte im Gehirn von Alkohol exponierten Feten nachgewiesen werden können. Darüber hinaus sind die Mechanismen, durch die Alkohol pränatale neuronaler Schaltkreise beeinflussen kann, unbekannt. Interessanterweise interferiert Alkohol mit verschiedenen epigenetischen Mechanismen, einschließlich microRNAs, die sich kürzlich als Schlüsselregulatoren der axonalen Entwicklung herausstellten. Ungefähr die Hälfte der bekannten FASD-deregulierten miRNAs werden im Axon von Neuronen exprimiert und stellen daher potentielle Kandidaten dar, um Konnektivitätsdefekte in diesem Zustand zu vermitteln. Das vorgeschlagene Arbeitsprogramm wird klinische Bildgebungsforschung und experimentelle Ansätze an Tiermodellen kombinieren, um die Auswirkungen und Mechanismen der pränatalen Exposition gegenüber Alkohol auf die Entwicklung der Gehirnkonnektivität zu untersuchen. Die Übertragung präklinischer Beobachtungen auf die frühe menschliche Entwicklung erfordert den Einsatz von spezifischen quantitativen fetalen Neuroimaging- Techniken, um subtile Veränderungen von Struktur und Funktion des sich entwickelnden menschlichen Gehirns zu erkennen. Die Gruppe von Gregor Kasprian (Medizinische Universität Wien, Österreich) verwendet verschiedene fortgeschrittene MR-Bildgebungsansätze, um die Entwicklung des fetalen Gehirns zu untersuchen. Sie haben Pionierarbeit auf dem Gebiet der Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI) und der Traktographie geleistet und klinisch diese Technik zur Visualisierung der sich entwickelnden Makroanatomie der weißen Substanz des menschlichen fetalen Gehirns in vivo und in utero implementiert. Diese Bildgebungstechnik ist derzeit der vielversprechendste Ansatz, um frühe Hirnveränderungen im Zusammenhang mit FASD zu erkennen und zu charakterisieren. Die Gruppe von Fanny Mann (Institut für Entwicklungsbiologie in Marseille, Frankreich) untersucht die grundlegenden Mechanismen und Moleküle, die das axonale Wachstum und die Axon-Navigation in der Maus steuern. Sie entwickeln Modelle der Alkoholexposition in Phasen junger Neuronen, was hilfreich sein wird um den Effekt von Alkohol auf die Axon-Navigation und -Targeting zu beurteilen. Weiters erforschen Sie die biologische Funktion von FASD-deregulierter miRNA in diesen Prozessen. Die Ergebnisse dieses Programms werden unser Verständnis fetaler Hirnanomalien, die durch den Alkoholkonsum der Mutter und deren zugrundeliegenden molekularen Mechanismen ausgelöst werden, verbessern. Sie werden zur Etablierung früher bildgebender Marker für die pränatale Erkennung und Diagnose von FASD beitragen. Dies wird zur Reduktion der gesundheitlichen Folgen und ihrer erheblichen sozioökonomischen Kosten für Familien und die Gesellschaft beitragen und das Bewusstsein für die negativen Folgen pränatalen Alkoholkonsums in der Bevölkerung schärfen.