Entschlüsselung der Funktion von HDAC1 im T-Zell Lymphom

Tumorerkrankungen entstehen sowohl durch genetische Veränderungen der DNA Sequenz als auch durch epigenetische Modifikationen, welche veränderte Chromatinstruktur und Genexpression hervorrufen können. Reversible Histon-Azetylierung wurde als eine wichtige Modifikation von N- terminalen Histonresten erkannt. The verantwortlichen Enzyme für Azetylierung und Deazetylierung sind Histon-Azetyltransferasen und Histon-Deazetylasen. RezenteStudien haben neue Erkenntnisse hinsichtlich der Wirkungsweise dieser Enzyme und auch ihrer Funktion für normale Entwicklung, Zellproliferation und Krebs ergeben. Histondeazetylase-Inhibitoren werden bereits erfolgreich in der Klinik verwendet und für die Behandlung verschiedenster Tumorerkrankungen untersucht. Obwohl HDAC Inhibierung generell wachstumshemmende Eigenschaften mit sich bringt, kann genetische Deletion von HDAC Enzymen zur Transformation von T Zellen und zur Bildung von Lymphomen führen. Wir wollen ein transgenes Mausmodell verwenden, um die Rolle der Histondeazetylasen HDAC1 und HDAC2 für die onkogenabhängige Lymphomentstehung zu untersuchen. In diesem Tumormodell kommt es durch Überexpression eines humanen onkogenen Fusionsproteins zur Bildung von aggressiven Tumoren. Interessanterweise, bedingt Deletion von HDAC1 in diesem Modell die Entstehung noch früherer Tumore und senkt die Überlebensrate der Mäuse. Es ist unser Ziel, die Rolle von HDAC1 und HDAC2 in diesem Kontext zu untersuchen und die Effekte genetischer Deletion der beiden Enzyme mit pharmakologischer Inhibierung mittels HDAC Inhibitoren zu vergleichen. Wir wollen molekulare Analysen durchführen, um die HDAC Targets zu identifizieren, welche auch nicht-Histon-Proteine inkludieren, die durch reversible Azetylierung modifiziert werden können und dadurch die Proteinstabilität und -Funktion beeinflussen. Insgesamt wird unsere Studie neue molekulare Einblicke in die Funktion von Chromatin und Proteinazetylierung bieten und mögliche Kontraindikationen von HDAC Inhibitoren für ausgewählte Patientengruppen oder Tumore beleuchten.

Tumorerkrankungen entstehen sowohl durch genetische Veränderungen der DNA Sequenz (z.B. Mutationen) als auch durch epigenetische Modifikationen, welche die Organisation und Regulation unseres Genoms beeinflussen. Reversible Histon-Acetylierung wurde als eine wichtige Modifikation von Histon-Proteinen, welche für die Verpackung von DNA in den Zellkern essentiell sind, erkannt. Histon-Deacetylasen (HDACs) entfernen Acetylgruppen von Histonen und anderen Proteinen und können dadurch die Verpackung der DNA in Chromatin oder die Stabilität und Funktion von Proteinen verändern. Rezente Studien haben neue Erkenntnisse hinsichtlich der Wirkungsweise dieser Enzyme und auch ihrer Funktion für normale Entwicklung, Zellproliferation und Krebs ergeben. HDAC-Inhibitoren werden bereits erfolgreich in der Klinik verwendet und für die Behandlung verschiedenster Tumorerkrankungen untersucht. Obwohl HDAC Inhibierung generell wachstumshemmende Eigenschaften mit sich bringt, kann genetische Deletion von HDAC Enzymen zur Transformation von Immunzellen und zur Bildung von Lymphomen führen. In diesem transnationalen Projekt untersuchten wir die Funktion der wichtigen Enzyme HDAC1 und HDAC2 bei der Entstehung eines seltenen Lymphomtyps, des sogenannten anaplastischen großzelligen Lymphoms (ALCL). In einem Mausmodell wurde durch die Überexpression eines humanen onkogenen Fusionsproteins in T-Zellen ein aggressiver Tumor induziert. Die gleichzeitige Deletion von Hdac1 und Hdac2 in T-Zellen dieser transgenen Mäuse führte zu einer beschleunigten Tumorgenese und einer verkürzten Überlebenszeit der Mäuse. Die pharmakologische Hemmung der HDAC-Enzyme durch niedermolekulare Inhibitoren resultierte in einer deutlichen Verzögerung der Tumorentwicklung oder sogar zu einer vollständigen Heilung, wenn sie in höheren Dosen angewendet wurde. Verschiedene molekulare Analysen mit genomweiten Technologien zeigten, dass die Deletion von HDACs spezifische Veränderungen in der Histon- und Protein-Acetylierung verursacht, die insbesondere auf Stoffwechselprozesse und DNA-Reparaturwege abzielen. Darüber hinaus führte der Knockout von Hdac1 im Tumormodell zu einer Störung der T-Zell-spezifischen Genexpressionsmuster und zu einer hyper-onkogenen molekularen Signatur, was der Grund für die beschleunigte Tumorentwicklung sein könnte. Insgesamt liefern die Studienergebnisse neue molekulare Einblicke in die Funktion von Chromatin und Protein-Acetylierung für die Tumorentwicklung und legen nahe, dass HDAC-Inhibitoren eine neue therapeutische Option für Patienten mit ALCL darstellen könnten. In Zukunft wird es interessant sein, die Unterschiede zwischen der genetischen T-Zell-spezifischen Hemmung und der systemischen Hemmung weiter aufzuklären.