IMPACT

Neurologische Entwicklungsstörungen (NES) sind eine große Gruppe seltener Erkrankungen, welche durch Mutationen in einer hohen Anzahl von verschiedenen Genen verursacht werden können. Aus diesem Grund kommen einzelne Mutationen nur selten vor, was das Studium und die Therapie von NES deutlich erschwert. Die am häufigsten mutierten Gene im Falle von NES spielen überwiegend eine Rolle in molekularen Prozessen in den Synapsen von Nervenzellen oder in der Regulation der DNA-Transkription durch Modulation der Chromatinstruktur (epigenetische Veränderungen der DNA). Im Rahmen dieses Projektes untersuchen wir fünf verschiedene NES: Kabuki, Kleefstra, Gabriele-de-Vries und Gelsmoortel-Van der Aa Syndrom sowie eine Form von syndromischer Autismus Spektrum Störung. Diese werden durch Mutationen in den Genen KMT2D, EHMT1, YY1, ADNP und CHD8 verursacht und ähnliche klinische Merkmale. Die Besonderheit unserer Studie liegt darin, dass alle diese Gene ähnliche Funktionen in der epigenetischen Regulation der Transkription von Genen erfüllen und auch mit gemeinsamen molekularen Partnern interagieren. Unsere Hypothese ist daher, dass Mutationen in diesen Genen zu einzigartigen als auch gemeinsamen Effekten auf Ebene der Transkription oder Translation von Genen führen. Ziel des Kooperationsprojekts IMPACT ist es daher gemeinsame molekulare und zelluläre Signaturen dieser sogenannten genetischen Chromatinopathien aufzudecken. Solche konvergierenden Krankheitsmechanismen bieten ein attraktives Ziel für die Entwicklung von wissensbasierten therapeutischen Ansätzen für eine Vielzahl verwandter, seltener Neuroentwicklungsstörungen.

Autismus-Spektrum-Störungen (ASDs) sind eine Gruppe heterogener Erkrankungen, die sich durch Schwierigkeiten bei der Herstellung sozialer Kontakte und das Auftreten repetitiver Verhaltensweisen auszeichnen. Gene, die für Chromatin-Remodeler kodieren, sind bei ASD-Patienten häufig mutiert, und darunter ist das Chromodomän-Helicase-DNA-Bindungsprotein 8 (CHD8) eines der am häufigsten mutierten und am stärksten durchschlagenden Gene. In dieser Studie haben wir zerebrale Organoid-Modelle (miniaturisierte, gehirnähnliche Strukturen, die aus menschlichen Stammzellen gezüchtet werden) und Einzelzell-RNA-Sequenzierung eingesetzt, um die Auswirkungen der CHD8-Haploinsuffizienz (nur eine funktionelle Kopie des Gens vorhanden) auf die Entwicklung der menschlichen Hirnrinde zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigten Störungen in der Differenzierung erregender und hemmender Neuronen, was zu veränderten zeitlichen Dynamiken während der Hirnentwicklung führte. Die Analyse identifizierte spezifische Gene und Signalwege, die von CHD8-Mutationen betroffen sind, insbesondere im Zusammenhang mit der Regulation des Zellzyklus, der RNA-Spleißung und der Neurogenese. Unsere Forschung hat Licht auf die zellulären und molekularen Mechanismen geworfen, die ASD und CHD8-bezogene Phänotypen zugrunde liegen, und wertvolle Erkenntnisse über die neuroentwicklungsbezogenen Aspekte dieser Störungen geliefert.