EGFR kontrolliert die Hautbarriere und das Mikrobiom

Klassische Krebsbehandlungen, wie Chemo- und Radiotherapien, gehen häufig mit schweren, stigmatisierenden Nebenwirkungen wie kompletten Haarausfall oder dem Verlust der Nägel einher. Leider kommt es auch bei modernen, zielgerichteten Krebstherapien zu Nebenwirkungen, welche die Lebensqualität der Patienten/innen schwer beeinträchtigen und dazu führen können, dass eine erfolgversprechende Therapie abgebrochen wird. Insbesondere Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR), die zum Beispiel zur Therapie von Darm- oder Lungenkrebs eingesetzt werden, verursachen in 60-90 Prozent der Fälle schwere, papulopustulöse Hautentzündungen, welche sich im weiteren Verlauf durch bakterielle Sekundärinfektionen verschlimmern können. Die Prävention und Behandlung dieser Entzündung ist bisher nur eingeschränkt möglich und häufig wenig wirksam. Erste Untersuchungen eines Teams von Ärtzten/innen aus Deutschland und eines Teams von Immunologen/innen aus Österreich, zeigen nun erstmals, dass der Bruch der Hautbarriere und kutane Mikrobiota eine Schlüsselrolle bei der Entstehung der Nebenwirkungen spielt. Im aktuellen Forschungsprojekt sollen deshalb, bei mit EGFR- Inhibitoren behandelten Krebspatienten und, parallel dazu, in speziellen genetischen Mausmodellen, die genauen molekularen und mikrobiellen Ursachen der Hautentzündung entschlüsselt werden. Ein durch das Krebsmedikament blockierter Signaltransduktionsweg, die sogenannte MAPK/Erk Kaskade, könnte nach ersten Analysen, den Ausschlag geben, dass die Hautbarriere an den Haarfollikeln durchlässig wird und dadurch Keime eindringen können. Die entstehendeEntzündungverursachtim Folgenden danneinen Entzündungsherd,welcher durch pathogeneKeimeausgenützt wird und die Hautentzündung drastisch verschlechert. Die, durch das Projekt gewonnenen Erkenntnisse können anschließend verwendet werden um neue Strategien zur Vorsorge und Management der Nebenwirkungen zu entwickeln. Dadurch wird gehofft, die Lebensqualität der Patienten nachhaltig zu verbessern und die Wirkung der zielgerichteten Krebstherapie zu erhöhen.

Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) ist ein zentrales Ziel in der Krebsbekämpfung. Seine Hemmung verringert das Tumorwachstum, führt jedoch aufgrund seiner biologischen Bedeutung für die Haut auch zu hautbezogenen Nebenwirkungen. Diese Nebenwirkungen können so schwerwiegend sein, dass die Patienten gezwungen sind, die Dosierung ihrer Behandlung zu reduzieren oder die Therapie ganz abzubrechen, selbst wenn sie gegen den Krebs wirksam ist. Dieses Projekt zielte darauf ab, die biologischen, strukturellen und immunologischen Funktionen des EGFR in der Haut besser zu verstehen und unterstützende Behandlungsoptionen zu entwickeln, die Krebspatienten helfen könnten, ihre Therapie mit weniger Komplikationen fortzusetzen. Durch die Verbesserung sowohl der Therapieergebnisse als auch der Lebensqualität der Patienten könnten diese Bemühungen die Krebstherapien insgesamt wirksamer machen. In einer internationalen Kooperation haben die Forscherteams von Thomas Bauer von der Medizinischen Universität Wien, Österreich, und Bernhard Homey von der Universitätsklinik Düsseldorf, Deutschland, ein vielversprechendes neues therapeutisches Ziel identifiziert. Unter Verwendung eines präklinischen Modells der EGFR-Defizienz-assoziierten Hautentzündung untersuchte das Bauer-Labor deregulierte molekulare Signalwege und stellte fest, dass eine überempfindliche Januskinase-(JAK)-Signalweg in den Haarfollikeln die Hautentzündung aufrechthielt. Interessanterweise zeigte diese JAK-abhängige Haarfollikelentzündung, die bei Krebspatienten identifiziert wurde, bemerkenswerte Ähnlichkeiten mit einer Erkrankung namens vernarbende Alopezie beim Menschen, einer belastenden Störung, die zu dauerhaftem Haarausfall führt. Die Forscher testeten JAK-Inhibitoren als potenzielle Behandlung in ihrem Modell, und die Ergebnisse waren vielversprechend. Dieser Ansatz wurde dann erfolgreich in der Klinik von Bernhard Homey eingesetzt, um einen Patienten mit vernarbender Alopezie zu behandeln, der zuvor auf andere Therapien nicht angesprochen hatte. Dieses internationale Projekt, das vom österreichischen Wissenschaftsfonds (FWF) und der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) finanziert wurde, ist somit ein erfolgreiches Beispiel für Präzisionsmedizin - bei der Grundlagenforschung direkt zu neuen klinischen Behandlungen führt. Zukünftige Studien zielen darauf ab, die genauen molekularen Mechanismen hinter dieser neuartigen Therapie zu identifizieren, um deren Wirksamkeit zu verbessern und klinische Studien auf weitere Patienten mit verschiedenen Formen der vernarbenden Alopezie und Krebspatienten unter gezielter Therapie auszudehnen.