Wie Gram+ Pathogene E-Cadherin Funktionen unterwandern

Das Epithel umgrenzt wichtige Organe im menschlichen Körper and schützt somit effizient vor bakteriellen Infektionen. Viele Krankheitserreger haben jedoch sehr wirksame Strategien entwickelt, um das Epithel zu besiedeln und seine schützende Wirkung massiv zu schädigen. In unseren Forschungsarbeiten konnten wir das bakterielle Enzym HtrA identifizieren, das auf infizierten Wirtszellen das Zelladhäsionsprotein und Signalmolekül E- Cadherin schneidet und somit letztendlich das Epithel öffnet und seine Schutzfunktion zerstört. Die Struktur, die Aktivität und die Funktion von HtrA variieren beträchtlich in den verschiedenen Bakterienklassen. In diesem Projekt werden die Antragsteller einen neuartigen Aktivierungsmechanismusvon HtrA in den klinisch hoch-relevanten Krankheitserregern Listeria monocytogenes und Staphylococcus aureus untersuchen. Darüber hinaus sollen neue HtrA Substrate und HtrA Inhibitoren erforscht werden. Im Rahmen des Projekts wird eine Reihe von innovativen Methoden angewendet, die von den beiden komplementär arbeitenden Forschungsgruppen entwickelt wurden. Um die Funktionen des aktivierten HtrAs und die Auswirkungen der E-Cadherin Spaltung auf die Adhärenz der Bakterien und deren Aufnahme in die Wirtszelle zu studieren, setzen wir modernste Zellkulturmodelle und genetische Methoden ein, um die Zerstörung der epithelialen Schutzbarriere im Detail zu analysieren. Nachdem wir die weitreichende Bedeutung von HtrA in bakteriellen Infektionen demonstrieren konnten, wird das Projekt neue Mechanismen der Pathogen-Wirt Interaktion aufdecken, die in Zukunft zu neuen Behandlungsmöglichkeiten und zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen beitragen können.

Das Epithel kleidet wichtige Organe im menschlichen Körper aus und schützt somit wirksam vor eindringenden bakteriellen Krankheitserreger. Viele Bakterien haben jedoch faszinierende Mechanismen entwickelt, um diese epitheliale Barriere zu überwinden. In unseren früheren Forschungsarbeiten wurde das bakterielle Enzym HtrA identifiziert, das Zelloberflächenproteine auf infizierten Wirtszellen spaltet, um die Bindung zwischen den Zellen zu lockern. Die HtrA-vermittelte E-Cadherin-Spaltung spielt eine zentrale Rolle in der Verminderung der epithelialen Schutzbarriere, wodurch bakterielle Erreger in tiefere Geweberegionen vordringen können. Die HtrA Proteasen von verschiedenen Bakterienarten der Gram-positiven und Gram-negativen Gattungen variieren in ihrer Struktur, Aktivität und Funktion. In diesem Projekt wurde eine Fragmentierungskaskade des autoproteolytisch aktiven HtrAs charakterisiert, das von den Gram-positiven Listeria monocytogenes und Staphylococcus aureus exprimiert wird. Neue HtrA-Substrate aus Epithelzellen und spezifische HtrA-Inhibitoren wurden mit Hilfe modernster technischer und zellulärer Ansätze identifiziert. Das Projekt zeigte die Bedeutung von HtrA bei bakteriellen Infektionsprozessen und deckte neue Mechanismen von Pathogen-Wirt-Interaktionen auf, die zu neuen Strategien zur Bekämpfung bakterieller Infektionen führen können.