Charakterisierung von intrinsisch ungeordneten Proteinen

Proteine haben entscheidende Funktionen in lebenden Zellen und Organismen. Lange Zeit wurde angenommen, dass die Funktion von Proteinen eng mit ihrer dreidimensionalen Struktur verbunden ist. Während dies für viele Proteine stimmt, wurden immer mehr Proteine entdeckt, die anscheinend grundsätzlich ungeordnet sind. Intrinsisch ungeordnete Proteine (IDPs) oder Proteine mit intrinsisch ungeordneten Regionen (IDRs) haben dennoch sehr wichtige Funktionen, beispielsweise bei der Regulation zellulärer Prozesse. Solche Proteine sind jedoch mit Methoden, die derzeit in der Strukturbiologie oder Biophysik vorhanden sind, nur sehr schwer zu untersuchen. Die Proteine können nicht durch eine einzige repräsentative Struktur beschrieben werden, sondern können eine sehr große Anzahl unterschiedlicher Konformationen annehmen, die gemeinsam als Ensemble bezeichnet werden. In diesem Projekt werden wir experimentelle Messungen mit Computersimulationen von IDPs und IDRs kombinieren, um realistische Ensembles ihrer Konformationen zu erstellen und herauszufinden, wie sie ihre Funktion bei der Zellregulation erfüllen. Wir haben zwei Sätze von Proteinen ausgewählt, um unsere Forschung durchzuführen: 1) die regulatorische Domäne der humanen Tyrosinhydroxylase (TyrH), die eine intrinsisch ungeordnete Region aufweist, und 2) das Mikrotubulus-assoziierte Protein 2c (Map2c) zusammen mit dem ähnlichen Tau-Protein. Bemerkenswerterweise verhalten sich die beiden letztgenannten Proteine trotz ihrer Ähnlichkeit in ihrer regulatorischen Rolle unterschiedlich, was darauf hinweist, dass zwischen ihnen ein gewisser struktureller Unterschied bestehen muss. Die Herausforderungen für dieses Projekt liegen in der Größe der Proteine und der Größe der Ensembles, die zur korrekten Beschreibung ihres Verhaltens benötigt werden. Wir werden zunächst neue Simulationstechniken verwenden, um Sammlungen von sehr vielen und sehr unterschiedlichen Proteinstrukturen zu generieren. Als Nächstes werden wir experimentelle Daten verwenden, die von unseren Projektpartnern in der Tschechischen Republik generiert werden, um diese Sammlungen so anzupassen, dass sie die experimentellen Daten am besten darstellen. Die resultierenden Ensembles können dann hinsichtlich ihrer Ähnlichkeiten und Unterschiede analysiert werden, um besser zu verstehen, wie diese faszinierenden Proteine funktionieren.

Proteine haben entscheidende Funktionen in lebenden Zellen und Organismen. Lange Zeit wurde angenommen, dass die Funktion von Proteinen eng mit ihrer dreidimensionalen Struktur verbunden ist. Während dies für viele Proteine stimmt, wurden immer mehr Proteine entdeckt, die anscheinend grundsätzlich ungeordnet sind. Intrinsisch ungeordnete Proteine (IDPs) oder Proteine mit intrinsisch ungeordneten Regionen (IDRs) haben dennoch sehr wichtige Funktionen, beispielsweise bei der Regulation zellulärer Prozesse. Solche Proteine sind jedoch mit Methoden, die derzeit in der Strukturbiologie oder Biophysik vorhanden sind, nur sehr schwer zu untersuchen. Die Proteine können nicht durch eine einzige repräsentative Struktur beschrieben werden, sondern können eine sehr große Anzahl unterschiedlicher Konformationen annehmen, die gemeinsam als Ensemble bezeichnet werden. In diesem Projekt wollten wir experimentelle Messungen mit Computersimulationen von IDPs und IDRs kombinieren, um realistische Ensembles ihrer Konformationen zu erstellen und herauszufinden, wie sie ihre Funktion bei der Zellregulation erfüllen. Wir haben drei Proteinen ausgewählt, um unsere Forschung durchzuführen: 1) Ein Fragment des Tau-Proteins, welches in verschiedene neurodegenerative Krankheiten involviert ist; 2) die regulatorische Domäne der humanen Tyrosinhydroxylase (TyrH), die eine intrinsisch ungeordnete Region aufweist, und 2) das Mikrotubulus-assoziierte Protein 2c (Map2c). Die Herausforderungen für dieses Projekt liegen in der Größe der Proteine und der Größe der Ensembles, die zur korrekten Beschreibung ihres Verhaltens benötigt werden. Wir haben zuerst sehr vielen und sehr unterschiedlichen Proteinstrukturen generiert, indem wir die Proteine zuerst in kleinere Fragmente unterteilt haben. Als Nächstes haben wir erforscht wie wir experimentelle Daten verwenden können, die von unseren Projektpartnern in der Tschechischen Republik generiert werden, um diese Sammlungen so anzupassen, dass sie die experimentellen Daten am besten darstellen. Die resultierenden Ensembles können dann hinsichtlich ihrer Ähnlichkeiten und Unterschiede analysiert werden, um besser zu verstehen, wie diese faszinierenden Proteine funktionieren.