LGI1-Antikörper-induzierte Pathophysiologie in Synapsen

Autoimmunenzephalitis wird durch Antikörper, die sich gegen körpereigene Proteine richten, sogenannte Autoantikörper, verursacht. Ziel dieses Projekts ist es den zweithäufigsten Subtypus der Autoimmunenzephalitis zu untersuchen. Dieser wird von Autoantikörpern ausgelöst, die sich gegen das LGI1-Protein (leucine-rich, glioma inactivated 1) richten. Die Patienten entwickeln rasch Stimmungsschwankungen, Angstzustände und erhebliche Einschränkungen beim Formen neuer Erinnerungen. Über die Funktion des LGI1-Proteins ist wenig bekannt, es interagiert jedoch mit Membranproteinen an Synapsen - Verbindungen zwischen Nervenzellen - und scheint die Schlüsselmoleküle der synaptischen Kommunikation im Gehirn zu beeinflussen. Wir werden die Lokalisierung und die Funktion dieser Proteine an der Synapse untersuchen und klären wie die LGI1-Autoantikörper ihre Anordnung und Funktionen beeinflussen. Diese Ergebnisse werden die Mechanismen der Autoimmunenzephalitis erläutern und möglicherweise zu einer verbesserten Behandlung der LGI1-Antikörper-induzierten Enzephalitis führen.

Autoimmunenzephalitis ist eine wachsende Gruppe von Erkrankungen, die durch Autoantikörper gegen verschiedene neuronale Antigene verursacht werden und in ihrer Gesamtheit zu schweren psychischen und Verhaltensstörungen führen. Die limbische Enzephalitis, vor allem des Hippocampus und der Amygdala, ist durch epileptische Episoden, Stimmungsschwankungen und Amnesie gekennzeichnet. Eine der häufigsten Arten von Autoimmunenzephalitis wird durch Autoantikörper gegen das neuronale Protein Leucin-reiches Gliom inaktiviert 1 (LGI1) verursacht, was zu charakteristischen dystonen und generalisierten Anfällen zusammen mit mnestischen Defiziten führt. Anfälle sprechen schnell auf eine Immuntherapie an, während Patienten bei verzögerter Behandlung häufig eine fortschreitende kognitive Beeinträchtigung entwickeln. Um die Funktion von LGI1 an Synapsen und die Folgen einer gestörten LGI1-Signalübertragung zu untersuchen, wurde die synaptische LGI1-Funktion mithilfe von patienteneigenen polyklonalen LGI1-Autoantikörpern untersucht. Die Inkubation mit Autoantikörpern reduzierte die postsynaptischen Glutamatrezeptoren, erhöhte die präsynaptische Freisetzungswahrscheinlichkeit und die gesamte synaptische Stärke, wobei die Verstärkung mit dem Verlust von Kaliumkanälen einherging. Der Mechanismus, durch den LGI1-Autoantikörper die präsynaptische Neurotransmitterfreisetzung verstärken, und die dafür verantwortlichen molekularen Domänen sind jedoch noch unklar. Wir kombinierten elektrophysiologische somatische und subzelluläre präsynaptische Aufzeichnungen von Hippocampus-Neuronen mit hochauflösender Mikroskopie und Elektronenmikroskopie, um Mechanismen zu identifizieren, die an der durch LGI1-Autoantikörper vermittelten Erhöhung der präsynaptischen Freisetzung beteiligt sind. Wir stellen fest, dass polyklonale LGI1-Autoantikörper die Wahrscheinlichkeit einer präsynaptischen Freisetzung unabhängig von spannungsgesteuerten Kalziumkanälen erhöhen. Im Gegensatz dazu reduzieren polyklonale LGI1-Autoantikörper präsynaptische spannungsgesteuerte Kaliumkanäle und führen zu einer erhöhten Aktionspotenzialerweiterung, was zu einer erhöhten Erregbarkeit neuronaler Enden führt. Somit liefert unsere Studie einen mechanistischen Rahmen, der die neuronale Hyperaktivität von Patienten mit LGI1-Antikörper-Enzephalitis erklärt, die der Ursache von Anfällen bei Anti-LGI1-Enzephalitis zugrunde liegen könnte, um eine wirksame, ursächliche und symptomatische Behandlung zu entwickeln.