Einfluss von Fieber auf die Aktivierung von T-Zellen

Die meisten Tiere erhöhen ihre Körpertemperatur über ihren normalen Sollwert, um sich einer Infektion zu stellen. Hinweise deuten darauf hin, dass diese Hyperthermie sowohl die zelluläre Stressresistenz als auch das Immunsystem beeinflusst. Während Fieber bei vielen Krankheiten von Vorteil ist, muss der Temperaturanstieg streng kontrolliert werden, um etwa bei extremen Entzündungen unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden. Die Reaktionen, die den Organismen helfen, sich an diese stressigen Bedingungen anzupassen, folgen im Allgemeinen einer programmierten Reihe von Ereignissen, die als Stressreaktion bezeichnet werden. Die Untersuchung der zellulären Stressreaktion ist von großer Bedeutung um ein besseres Verständnis zu erlangen, wie Zellen reagieren und sich an verschiedene Veränderungen in ihrer Umgebung anpassen, insbesondere bei Krankheitszuständen. Die beiden im aktuellen Projekt zusammenarbeitenden Forschungsgruppen zielen darauf ab, die durch fieberartige Erwärmung verursachten Veränderungen der Zellmembran zu identifizieren. Letzterer wird eine tragende Rolle sowohl für die Immun- als auch für die Stressreaktion bei Fieber zugeschrieben. Durch die Kombination unserer komplementären Kompetenzen auf dem Gebiet der molekularen Stressbiologie (Szeged), der Membranbiophysik (Wien und Szeged) und der Einzelmolekülmikroskopie in der immunologischen Synapse (Wien) wollen wir in diesem Projekt herausfinden, wie das Immunsystem fieberartige Temperaturen detektiert und darauf reagiert. Großes Augenmerk wird dabei auf die Membran-Nano-Organisation gelegt, die an einer durch Hyperthermie induzierten Stresstoleranz und einer verbesserten Immunantwort beteiligt ist. Ein weiteres Ziel ist es, zu verstehen, warum Hyperthermie sowohl pro-entzündliche als auch entzündungshemmende Wirkungen haben kann, was schlussendlich die Entwicklung neuartiger Therapien unterstützen könnte.

Gibt es eine auf der molekularen Längenskala beobachtbare Änderung in unserem erworbenen Immunsystem, wenn wir unter Fieber leiden - etwa, wenn unser Körper durch eine Infektion betroffen ist? Dieser Frage sind wir mit Hilfe von murinen T-Zellen nachgegangen, die wir im Labor ganz spezifisch mit einem uns bekannten Krankheitserreger aktivieren können. Wir ersetzen dabei den zellulären Interaktionspartner der T-Zelle, welcher den Krankheitserreger normalerweise in unserem Körper präsentiert, durch ein künstliches Zellsystem, bei dem wir die Menge und andere Eigenschafen der aktivierenden Proteine exakt einstellen können. Zusammen mit unserem Kollaborationspartner in Szeged, Ungarn, sind wir nun potenziellen Veränderungen mit Hilfe von hochsensitiver Fluoreszenzmikroskopie nachgegangen. Konkret hat uns interessiert, ob die initiale Erkennung des Krankheitserregers und die damit einhergehende erste Aktivierung der T-Zelle beeinflusst wird. Zur Simulation von fieberhaften Temperaturen wurde die Temperatur in der Messkammer, in der sich das künstliche Zellsystem mit den T-Zellen befindet, entsprechend auf 40C erhöht, und die Ergebnisse mit Experimenten verglichen, die bei physiologischer Temperatur (37C) durchgeführt wurde. Dabei hat sich wenig überraschend gezeigt, dass sich alle Proteine, also sowohl jene auf dem künstlichen Zellsystem als auch die von uns beobachteten Z-Zell-Rezeptoren schneller bewegen. Jedoch konnten wir auch nachweisen, dass das künstliche Zellsystem sehr sensitiv auf Temperaturänderungen reagiert und beispielsweise die Dichte an Proteinen schneller als erwartet abnimmt, da sich diese bei höheren Temperaturen leichter von der Membran ablösen können. Zusätzlich ist es auch zu kompletten Immobilisierungen der Proteine auf der verwendeten Glasoberfläche gekommen, die das Interaktionsexperiment mit der T-Zelle stark verfälscht haben. Im ersten Schritt mussten deshalb neue experimentelle Bedingungen ermittelt werden, um diese Ablöse- und Immobilisierungsprozesse zu unterbinden. Durch eine geänderte Messpufferzusammensetzung konnte den Effekten nachweislich entgegengewirkt werden. Da dieses künstliche Zellsystem mittlerweile stark verbreitet ist, wird eine gerade dazu entstehende Publikation potenziell auf Interesse stoßen. Nach dieser Optimierung des experimentellen Systems wurde auch die verwendete Einzelmolekül-Fluoreszenzmikroskopie Methode mit Hilfe von Computersimulationen genau nachgestellt und Parameter ermittelt, die das Messresultat verfälschen würden. Eine Publikation dazu ist in der Fachzeitschrift "Biophysical Journal" erschienen. Die nun unter optimierten Bedingungen durchgeführten Experimente und Analysen haben schlussendlich ergeben, dass die Sensitivität der T-Zellen bei höheren Temperaturen steigt. Anders ausgedrückt bedeutet dies, dass eine geringere Menge an Krankheitserregern notwendig ist, um einen Immunrespons bei fieberartiger Temperatur auszulösen. Somit hätte auch Fieber auf der molekularen Ebene eine erhebliche - in diesem Falle positive - Auswirkung. Die genauen molekularen Vorgänge, die für die gesteigerte Sensitivität zuständig sind, werden nun in einer Folgestudie ermittelt.