Auswirkung epigenetischer Modulationen auf den EB-Phänotyp

PatientInnen mit Epidermolysis bullosa (EB) oft auch Schmetterlingskinder genannt - leiden an einer seltenen, genetisch bedingten Hauterkrankung. Dabei führen bestimmte Genveränderungen dazu, dass die Hautschichten nicht ausreichend fest miteinander verbunden sind, wodurch es schon bei geringer Belastung (z.B. Reibung eines T-Shirts, leichtes Anstoßen an Kanten) zum Auseinanderreißen der Hautschichten führt, was dann als Blasen oder Wunden sichtbar wird. Entsprechende Verletzungen gehen mit dauernden Schmerzen und Juckreiz einher und bei manchen PatientInnen sind zusätzlich zur äußeren Haut auch die Schleimhäute betroffen (z.B. Mund). Im Laufe der Zeit können durch die so oft Wiederkehrenden Wunden schließlich schlimme Komplikationen auftreten. Dazu gehören Infektionen, aber auch die Entstehung von einem besonders aggressiven Hautkrebs. Obwohl bei den meisten PatientInnen die Ursache der Erkrankung gefunden wird, also bestimmte Mutationen in einem Gen, das bekannt ist EB auszulösen, gibt es nach wie vor PatientInnen, bei denen die Ursache nicht gefunden werden kann. Da eine Diagnose sehr wichtig ist um die optimale Behandlung zu gewährleisten, ist es ein wichtiger Teil dieses Projektes die ursächlichen Genveränderungen bei diesen PatientInnen zu finden. Dafür sollen neueste Technologien, wie das Next Generation Sequencing angewandt werden. Ein weiteres Phänomen, das beobachtet wurde ist, dass es PatientInnen gibt, die zwar die gleiche Genveränderung haben, aber eine unterschiedlich starke Ausprägung von EB aufweisen. Sogar bei Zwillingen kann es vorkommen, dass der eine schwerer und der andere leichter betroffen ist. Herauszufinden, was hier den entscheidenden Unterschied macht, ist ein weiteres Ziel dieses Projektes. Dabei sollen in erster epigenetische Veränderungen (also solche, die von der ursächlichen Genveränderung unabhängig sind) erforscht werden. Die Ursachen für diese Unterschiede zu finden könnte entscheidende, neue Erkenntnisse für Therapieansätze liefern. Schließlich wollen wir noch herausfinden, welche epigenetischen Veränderungen direkt auf den genetisch bedingten Funktions- oder Komplettverlust der betroffenen Hautkomponenten zurückzuführen sind. Auch dies soll es ermöglichen Therapien (insbesondere auch Gentherapien) effizienter zu machen. Besonders an diesem Projekt ist, dass hier erstmals eine Kooperation mit zwei Forschungsgruppen in Israel gefördert wird, wodurch das Projekt diesen beachtlichen Umfang erzielen kann.

Genetik allein erklärt es nicht: Warum der Schweregrad von EB variiert PatientInnen mit Epidermolysis bullosa (EB) - oft auch Schmetterlingskinder genannt - leiden an einer seltenen, genetisch bedingten Hauterkrankung. Dabei führen bestimmte Genveränderungen dazu, dass die Hautschichten nicht ausreichend fest miteinander verbunden sind, wodurch es schon bei geringer Belastung (z.B. Reibung eines T-Shirts, leichtes Anstoßen an Kanten) zum Auseinanderreißen der Hautschichten führt, was dann als Blasen oder Wunden sichtbar wird. Entsprechende Verletzungen gehen mit dauernden Schmerzen und Juckreiz einher und bei manchen PatientInnen sind zusätzlich zur äußeren Haut auch die Schleimhäute betroffen (z.B. Mund). Im Laufe der Zeit können durch die so oft Wiederkehrenden Wunden schließlich schlimme Komplikationen auftreten. Dazu gehören Infektionen, aber auch die Entstehung von einem besonders aggressiven Hautkrebs. Obwohl bei den meisten PatientInnen die Ursache der Erkrankung gefunden wird, also bestimmte Mutationen in einem Gen, das bekannt ist EB auszulösen, wurde beobachtet, dass es PatientInnen gibt, die zwar die gleiche Genveränderung haben, aber eine unterschiedlich stark von EB betroffen sind. Sogar bei Zwillingen kann es vorkommen, dass der eine schwerer und der andere leichter betroffen ist. Das zeigt: Nicht allein das defekte Gen entscheidet, wie schwer EB verläuft. In diesem Forschungsprojekt wurde untersucht, welche zusätzlichen Faktoren den Krankheitsverlauf beeinflussen. Dabei lag der Fokus auf sogenannten epigenetischen Veränderungen - also Einflüssen, die nicht das Erbgut selbst verändern, sondern steuern, wie Gene arbeiten. Die Ergebnisse zeigten, dass Menschen mit schwerer EB haben eine andere Zusammensetzung von Immunzellen im Blut als milder betroffene Patient:innen und sich auch die Menge bestimmter Entzündungsstoffe (Botenstoffe des Immunsystems) deutlich unterscheidet und in Zusammenhang mit dem Schweregrad der Erkrankung steht. Besonders zwei Entzündungsstoffe - Interleukin-6 und TGF-1 - wurden genauer untersucht. Wenn Hautzellen diesen Stoffen ausgesetzt werden, verändern sie sich dauerhaft was möglicherweise die Entstehung von Hautkrebs begünstigt. Das bedeutet: Chronische Entzündungen können die Erkrankung langfristig verschlimmern, unabhängig vom ursprünglichen Gendefekt. Auch bei der junktionalen EB (JEB), einer anderen Form der Erkrankung, spielen zusätzliche Faktoren eine Rolle. Hier ist ein Eiweiß namens Kollagen-17 betroffen, das für den Zusammenhalt der Hautschichten wichtig ist. Im Allgemeinen wird beschrieben, dass es bei unterschiedlichen Mengen von Kollagen-17 während der Wundheilung und Hauterneuerung zur Konkurrenz zwischen den Hautstammzellen kommt, was u.a. den Alterungsprozesses antreibt und von Nachteil bei der Gentherapie sein kann. Um diesem Phänomen auf den Grund zu gehen haben wir Zellen, in denen Kollagen-17 mittels Gentherapie korrigiert wurde mit unkorrigierten Zellen verglichen. Dabei haben wir tatsächlich einen Verjüngungstrend in korrigierten Hautzellen gefunden, sowie einen Einfluss auf die Stammzelleigenschaften. Besonders an diesem Projekt ist, dass hier erstmals eine Kooperation mit zwei Forschungsgruppen in Israel gefördert wurde, wodurch das Projekt diesen beachtlichen Umfang erzielen kann.