microRNA und die Regulation von MED beim Prostatakarzinom

Das Prostatakarzinom ist der zweithäufigste maligner Tumor des Mannes. Jährlich werden über 1 Million Fällen diagnostiziert. Eine Therapie die Patienten mit Prostatakarzinom heilt ist in frühen Tumorstadien möglich. Männliche Sexualhormone Androgene binden an den Rezeptor und regulieren die Proliferation und Zelltod beim Prostatakarzinom. Die Verwendung von neuen Anti-androgenen hat zur Verbesserung der Überlebensrate bei Patienten mit fortgeschrittenen Prostatakrebs geführt. Neue Ansätze in der Therapie des Prostatakarzinoms führen zu Inhibition der Funktion von Onkogenen. Die Mechanismen die für die Progression des Prostatakarzinoms verantwortlich sind werden zur Zeit untersucht. Die Rolle des Mediator komplexes (MED) in der Entwicklung des Prostatakarzinoms wurde nachgewiesen. Die Untereinheiten MED12 und MED15 werden im Patientengewebe stark exprimiert, vor allem bei therapieresistenten Prostatatumoren. Das Hauptziel des Projektes ist die Mechanismen der Hochregulation von MED12 und MED15 zu untersuchen. Es wird auch untersucht wie die Zellen die sich in der Umgebung des Tumors befinden MED regulieren. Wir werden uns in diesem Projekt auf kleine mRNA (miRNAs) fokussieren. Diese miRNAs können Tumorwachstum entweder stimulieren oder inhibieren. Wir stellen uns die Frage ob diese miRNA die Sensitivität von Tumorzellen auf Androgene und Medikamente Abirateron und Enzalutamid beeinflussen können. Die therapeutische Verwendung von miRNAs wird dann auch in vivo untersucht. Wir werden die Expression von MED12 und MED15 und miRNAs im Gewebe von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom messen. Weiters werden wir die Rolle von MED12 und MED15 in der Interaktion mit Tumorumgebung dokumentieren. Zusammenfassend erwarten wir von diesem Projekt dass wir neue Möglichkeiten für die Therapie des Prostatakarzinoms entwickeln.

Das Prostatakarzinom könnte operativ oder medikamentös behandelt werden. Die operative Therapie ist meistens effizient beim Krebs welcher in Prostata eingeschränkt ist. Die anderen Patienten bekommen Medikamente bzw. endokrine Therapie. Diese endokrine Therapie blockiert die Funktion des Androgenrezeptors. Nach einer bestimmten Zeit ist diese Tumortherapie nicht mehr wirksam. Der Androgenrezeptor wird auch während der Therapie exprimiert. Die Funktion des Androgenrezeptors wird daher auch während der Tumorprogression untersucht. WIr haben uns in diesem Projekt auf MED12 (Teil des Mediatorkomplexes) fokussiert. MED12 hat viele Funktionen im normalen Gewebe und im Krebs. MED12 könnte viele Funktionen in der Prostatazelle regulieren, u.a. das Wachstum und die Aktivität des Androgenrezeptors. Wir konnten zeigen dass die Zellen die den Androgenrezeptor exprimieren von der MED12 Expression abhängig sind. Inhibition der Expression von MED12 führt auch zu Inhibition von c-Myc. Dadurch wird die wichtige onkogene Funktion in Prostatazellen unterdrückt. Wir konnten ebenfalls zeigen dass die Expression und Funktion des Androgenrezeptors in Zellen mit der Inhibition von MED12 ebenfalls zurückgeht. Im fortgeschrittenen Prostatakarzinom werden die "kurzen" bzw. konstitutivaktive Androgenrezeptoren exprimiert. Mit der Inhibition von MED12 konnte auch die Inhibition des "kurzen" Androgenrezeptors erzielt werden. Zusammenfassend konnten wir zeigen dass die neuen Therapien beim Prostatakarzinom auch gegen MED12 gerichtet werden konnten.