Mitochondrial Dysfunktion in der ACM Pathogenese

Arrhythmogene Kardiomyopathien (ACM) ist eine der Hauptursachen für den plötzlichen Herztod besonders bei jungen Athleten. Selbst wenn die potentiell letalen Arrhythmien erkannt und behandelt werden, kann der fortschreitende Ersatz von Herzmuskulatur durch Fettgewebe zu Organversagen führen und damit zur Notwendigkeit einer Herztransplantation. Die zellulären und molekularen Mechanismen, die diesen Veränderungen zugrunde liegen, sind nur unzureichend erforscht und es gibt keine Therapie für die ACM-assoziierte Herzdegeneration. Das geplante Projekt hat zum Ziel die Rolle der Mitochondrien, zellulärer Organellen, die u.a. zur Energiegewinnung dienen, bei diesen Prozessen in Zellmodellen der ACM zu untersuchen. Primäre menschliche Herzfibroblasten und menschliche Herzmuskelzellen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen gewonnen wurden, werden zur Untersuchung mitochondrialer Funktionen und des Zusammenhanges mit Signalmolekülen wie den reaktiven Sauerstoffspezies verwendet. Entscheidend sind auch Experimente, in denen kleine Moleküle an Mitochondrien auf ihre Fähigkeit die Lipideinlagerung zu verringern getestet werden. Die detaillierte Untersuchung der zellulären Mechanismen, die in der Pathogenese von ACM involviert sind, soll zukünftig die Entwicklung von therapeutischen Ansätzen zur Verlängerung des Patientenüberlebens und zur Verbesserung ihrer Lebensqualität erleichtern.

Arrhythmogene Kardiomyopathie (ACM) ist eine der Hauptursachen für den plötzlichen Herztod bei jungen Sportlern. Selbst wenn potenziell tödliche Herzrhythmusstörungen erkannt und behandelt werden, kommt es zu einer fortschreitenden Ersetzung des Herzmuskels, was im schlimmsten Fall zum Organversagen führen und letztlich eine Herztransplantation erforderlich machen kann. Die zellulären und molekularen Mechanismen dieses Prozesses sind noch weitgehend unverstanden, und bislang stehen keine Therapien zur Verfügung, um die herzdegenerativen Veränderungen bei ACM aufzuhalten. Historisch wurde ACM als eine Erkrankung der Kardiomyozyten betrachtet, doch gewinnen auch andere Zellpopulationen zunehmend an Bedeutung als mögliche Treiber der komplexen Pathophysiologie. Es konnte gezeigt werden, dass kardiale Stromazellen (CStCs) von ACM-Patienten große Mengen an Lipiden ansammeln - ein zentrales Merkmal der Erkrankung. Parallel dazu rückt die Rolle der Mitochondrien und reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in der Pathogenese von ACM verstärkt in den Fokus der Forschung. Obwohl ROS natürliche Nebenprodukte der mitochondrialen Energiegewinnung sind, kann ihre hohe Reaktivität schädliche Effekte für die Zellen hervorrufen, von denen einige an den molekularen Mechanismen von Arrhythmien beteiligt sind. Unsere Forschung zeigt, dass die Dysfunktionen nicht im physikalischen Zustand der Mitochondrien liegen: Ihre Ultrastruktur bleibt erhalten und die Prozesse der mitochondrialen Dynamik (Fusion, Fission und Mitophagie) sind unbeeinträchtigt. Auch die Anzahl der Mitochondrien und die Konnektivität ihres Netzwerks sind vergleichbar mit gesunden Kontrollproben. Stattdessen haben wir herausgefunden, dass die Mitochondrien bei ACM metabolisch aktiver sind, was sich in ihrem höheren Membranpotenzial widerspiegelt. Die Mitochondrien von ACM-Patienten zeigen eine gesteigerte respiratorische Kapazität, was zu einer erhöhten Produktion von ROS führt. Dieser oxidative Stresszustand ist spezifisch auf die Funktionalität des Systems der oxidativen Phosphorylierung zurückzuführen, während die antioxidativen Antwortmechanismen unverändert bleiben. Besonders wichtig: Durch die gezielte Behandlung der Mitochondrien mit einer Substanzbibliothek konnten wir Leitsubstanzen identifizieren, die in der Lage sind, die intrazelluläre Lipidakkumulation - das charakteristische Merkmal der Krankheit - zu reduzieren.