AlloSpace. Entwicklung und Mechanismen von Allosterie

Lebende Zellen nutzen Moleküle aus ihrer Umgebung und produzieren daraus alles, was sie zu ihrem Aufbau und ihrer Funktion brauchen. Die Katalysatoren, die all diese chemischen Reaktionen in der Zelle ermöglichen, werden Enzyme genannt, eine besondere Klasse von Proteinen. Enzyme verwenden ein bestimmtes kleines Molekül und jedes Enzym hat seine Spezifität für wenige Substrate und wandelt es in etwas anderes um. Da die Zelle ein so komplexes Netzwerk unterschiedlicher Reaktionen enthält ist es wichtig, dass die Effizienz dieser Katalysatoren fein abgestimmt werden kann. Die Feinabstimmung von Katalysatoren kann erfolgen, indem man einfach mehr oder weniger von diesem Katalysator herstellt, indem man die Enzymproduktion in der Zelle reguliert. Eine elegantere und effiziente Art der Feinabstimmung ist jedoch, wenn dasselbe Enzym mehr oder weniger aktiv ist, je nachdem, wie viel von einem bestimmten Molekül in der Zelle vorhanden ist; wenn viel davon vorhanden ist, besteht kein Drang, dieses bestimmte Molekül zu produzieren, und dann kann es von Vorteil sein, dieses Molekül zu etwas anderem zu verarbeiten. Im Allgemeinen wird diese Feinabstimmung durch ein Molekül erreicht, das an ein Enzym bindet, und diese Bindung ändert die Aktivität des Enzyms an einer anderen, entfernten Stelle. Diese Fähigkeit, ein aktives Zentrum eines Enzyms über die Entfernung zu regulieren, wird Allosterie genannt. In den Milliarden von Jahren der Evolution seit der Entstehung der Bakterienwelt ist die Allosterie viele Male aufgetreten aber nicht alle Enzyme sind allosterisch. Was macht ein Enzym allosterisch, während ein anderes nicht allosterisch ist? Und wie ist die Allosterie durch Evolution entstanden? Durch welchen genauen Mechanismus wird ein allosterisches Signal etwa die Bindung eines Moleküls irgendwo an das Enzym an das aktive Zentrum übertragen, um die Aktivität des Enzyms zu verändern? AlloSp ace möchte genau diesen Fragen nachgehen. Wir untersuchen eine große Familie von Enzymen in einem wichtigen Stoffwechselweg mit Proteinen aus allen Reichen des Lebens (Bakterien, Archaeen, Eukaryoten). Wir werden bioinformatische Ansätze verwenden, um die Unterschiede der Aminosäuresequenzen dieser Proteine zu erkennen. Wir werden einen ausgewählten Satz dieser Proteine dann experimentell untersuchen: Durch Analyse der enzymatischen Eigenschaften werden wir entschlüsseln, welche allosterisch sind. Wir werden 3D-Strukturen bestimmen und die Dynamik dieser Enzyme experimentell und durch Simulation untersuchen, um zu verstehen, was einige allosterisch macht und andere nicht. Schließlich werden wir das gewonnene Verständnis nutzen, um das allosterische Verhalten dieser Enzyme rational zu gestalten. Insgesamt wollen wir die molekularen Mechanismen allosterischer Enzyme verstehen und auch, wie sich die Allosterie in der Evolution entwickelt hat, mit weiteren Auswirkungen auf das Verständnis, wie sich die Komplexität der Proteineigenschaften entwickelt hat.