HU.BLAST - Anpassung des Embryos für in utero Implantation

Weiterer Kontext: Nach der Befruchtung schwimmt der menschliche Konzeptus in der Gebärmutter und durchläuft dabei mehrere Zellteilungen, um eine Struktur zu bilden, die Blastozyste genannt wird. Sie besteht aus einer inneren Ansammlung von etwa 10 Zellen, dem zukünftigen Fötus (Epiblast, EPI), und dem Dottersack, der von einer epithelialen Schicht aus Trophektoderm (TE) umgeben ist. Dieses TE erfüllt die entscheidenden Funktionen der Vermittlung der Einnistung in die Gebärmutter und der Bildung der Plazenta. Unsere früheren Arbeiten haben gezeigt, dass die Entwicklung der TE durch Signale gesteuert wird, die von der EPI produziert werden (so genannte Induktoren) und die das Potenzial zur Einnistung in der Gebärmutter steuern, aber beim Menschen sind diese Signale unbekannt. Derzeitige Grenzen und Lösungsvorschläge: Die Untersuchung früher menschlicher Embryonen ist eine Herausforderung, da sie nur begrenzt verfügbar sind und sowohl physisch als auch genetisch schwer zu manipulieren sind. Es besteht daher ein dringender Bedarf an In-vitro-Alternativen, an Modellen, die auf breiter Basis zur Verfügung gestellt werden können und sich für einfache genetische Manipulationen und Medikamentenscreenings eignen. Solche Modelle menschlicher Embryonen haben ein enormes Potenzial für biomedizinische Entdeckungen. Unsere Laboratorien haben ein Modell der menschlichen Blastozyste, das so genannte Blastoid, entwickelt, das sich durch Selbstorganisation der Stammzellen bildet, in praktisch unendlicher Zahl erzeugt werden kann und in vitro spezifisch mit hormonell stimulierten Endometriumzellen interagiert und so die ersten Schritte der Einnistung rekapituliert. Hypothesen/Forschungsfragen: Wir stellen die Hypothese auf, dass Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten aus menschlichen Blastozysten und funktionelle Assays in menschlichen Blastoiden die Funktionen von EPIInduktoren, TE-Transkriptionsfaktoren und Bindungsmolekülen, die bei der Implantation wirken, aufdecken können. Zielsetzungen: Ziel ist es, (1) die biologischen Wege zu beschreiben, die den Übergang der TE zum Zeitpunkt der Implantation steuern, (2) ihre Auswirkungen auf die Entwicklung der TE zu messen und (3) ihre Funktion bei der Vermittlung der Anheftung an das Endometrium aufzudecken. Grad der Originalität/Innovation: Menschliche Blastoide sind Embryomodelle, die bei entsprechender Bewertung zu einem breiten Spektrum wissenschaftlicher und biomedizinischer Anwendungen (Unfruchtbarkeit, Empfängnisverhütung) beitragen können. Unser Ziel ist es, mit ihrer Hilfe ein grundlegendes Verständnis der Mechanismen zu entwickeln, die der Blastozystenentwicklung und -einnistung zugrunde liegen, um die klinische Praxis zu steuern. Derzeit bilden bei IVF-Verfahren weniger als 40 % der befruchteten Eizellen, die in Kultur gelegt werden, eine Blastozyste, die sich im Uterus einnistet. Die Kenntnis der wirkenden Moleküle könnte dazu genutzt werden, die IVF-Kulturmedien zu ergänzen und die Qualität und das Potenzial der IVF-Blastozysten zu verbessern. Primär beteiligte Forscher: Dieser Vorschlag wird von Nicolas Rivron geleitet und in Zusammenarbeit mit Laurent David (Universität Nantes, Frankreich) durchgeführt.