Molekulare Organisation der NK Zell Rezeptor-Ligand Komplexe

Natürlich Killerzellen (NK Zellen) sind Bestandteil des angeborenen Immunsystems und zählen zu den Lymphozyten - einer Untergruppe der weißen Blutzellen. Diese unabdinglichen Wächter unseres Körpers durchströmen das Blut auf der Suche nach Krebszellen oder Zellen, die von intrazellulären Mikroorganismen, etwa Viren oder Bakterien, befallen sind. NK Zellen müssen zunächst diese kranken Zellen von gesunden, körpereigenen Zellen unterscheiden, was mit Hilfe spezieller Rezeptoren auf ihrer Oberfläche passiert. Eine Klasse dieser Rezeptoren bindet MHC-Klasse-I-Molekülen auf der Oberfläche der Zielzellen. Fehlen diese MHC-Klasse-I Moleküle oder ist deren Dichte auf der Oberfläche der Zielzelle durch die Infektion bzw. den Tumor stark verringert, können NK-Zellen diese erkennen und abtöten. Für die Einleitung des Zelltodes sind jedoch noch weitere Signale durch aktivierende oder inhibierende Rezeptoren der NK-Zellen notwendig, die während der Interaktion der beiden Zellen und der Ausbildung der sogenannten immunologischen Synapse zustande kommen, und schlussendlich zur Aktivierung der NK Zelle und Zerstörung der Zielzelle führen. Während die grundlegenden Mechanismen zur Ausbildung der Synapse und Aktivierung der NK-Zelle bekannt sind, fehlt detailliertes Wissen, wie etwa die aktivierenden Rezeptoren miteinander wechselwirken und schlussendlich Signale generieren, die zu einer Aktivierung der NK-Zelle führen. Das Wissen darüber ist insofern von hoher Bedeutung, da an dieser Stelle maßgeschneiderte Immuntherapien entwickelt werden können, um etwa NK-Zellen zur gezielten Bekämpfung von Tumorzellen einzusetzen. In diesem Joint Project, das in Zusammenarbeit mit Forschern der Charles University in Prag (Tschechien) und der University of Navo Gorica (Slowenien) durchgeführt wird, wollen wir die nanoskopische Organisation ausgewählter NK-Zell Rezeptoren und Organisationsänderungen bei Wechselwirkung mit Liganden auf der Membran von lebenden NK-Zellen untersuchen. Für diese Zweck erzeugen wir künstliche Zielzellmembranen auf einem Deckglas, lassen diese dann mit NK-Zellen zur Ausbildung der immunologischen Synapse interagieren, und können dann mit speziell entwickelten Einzelmolekül-Fluoreszenzmikroskopietechniken und winzigen molekularen Sensoren (Nanobodies) die Anordnung der NK-Zell Rezeptoren studieren. Die mit Fluoreszenzfarbstoffen versehenen Nanobodies sollen schlussendlich nicht nur zur Visualisierung der Rezeptoren dienen, sondern auch gezielt Nanostrukturen der NK-Zell Rezeptoren erzeugen, um so eine verbesserte Kontrolle über die NK Zell Aktivität zu erhalten. Die Erkenntnisse aus unseren Studien sollen daher den Weg für die Entwicklung von Nanobody-basierenden Immuntherapien ebnen.