Es gibt Evidenzen, daß die Enden der Chromosomen (Telomere) beim Alterungsprozeß von Zellen und bei der
Entstehung von Krebs einigen Veränderungen unterworfen sind. Ein Merkmal der Telomere ist, daß ihre Länge mit
zunehmendem Alter in höheren Zellen wie z.B. in Humanzellen abnimmt, während man bei Tumorzellen aber auch
bei Keimzellen beobachtet, daß diese Verkürzung der Telomere nicht stattfindet. Eine Deletion des
Telomerbereichs kann zur Folge haben, daß das davon betroffene Chromosom verloren geht. Das Enzym, das für
die Bildung der Telomere verantwortlich zu sein scheint, heißt Telomerase. Bei einigen Krebsarten konnte man
nachweisen, daß signifikante Mengen (Enzymaktivitäten) der Telomerase vorhanden sind, während in vielen
normal wachsenden (somatischen) Zelltypen Aktivität dieses Enzyms nicht detektierbar ist. Daß die Regulation der
Telomerlänge nicht nur von dieser Telomerase abhängig sein dürfte, haben kürzlich erbrachte Ergebnisse gezeigt,
daß es nämlich auch somatische Zelltypen gibt, in denen trotz des Vorhandenseins von Telomeraseaktivität die
Telomerlänge mit zunehmendem Alter der Zellen abnimmt. Dies läßt darauf schließen, daß die Einstellung der
Telomerlänge einer komplexen Steuerung unterworfen ist und wesentlich mehr Komponenten als nur die
Telomerase daran beteiligt sein dürften. Nachdem die Erforschung der Telomerfunktion und der daran beteiligten
Komponenten in höheren Zellen eher schwierig zu gestalten ist, bietet der Einzeller Hefe wesentliche
Erleichterungen an Auffinden der Funktion von Genen. Viele biologische Prozesse laufen in Hefe und in höheren
Zellen nämlich nach ähnlichen Mustern ab.
Im beantragten Projekt soll das Hefeprotein Pif1p untersucht werden, das die Eigenschaften und Funktion der
Telomere beeinflußt. Bisher konnte man im Labor von Prof. Dr. Zakian herausfinden, daß in einer
Bäckerhefemutante, in der das Protein Pif1p fehlte, die Telomerlänge zunimmt und die Geschwindigkeit der
Telomeraddition im Vergleich zum Wildtyp wesentlich erhöht ist (Schulz and Zakian 1994 Cell 76: 145-155). Man
zieht aus diesen Daten den Schluß, daß das unveränderte Protein Pif1p die Telomerverlängerung hemmt. Im
speziellen soll ich einerseits ermitteln, wie diese Hemmung der Telomerelongation mechanistisch abläuft,
andererseits sollen Hefeproteine identifiziert werden, die mit Pif1p direkt oder indirekt in Wechselwirkung stehen.
Mit diesen Screeningmethoden nach Interaktionspartnern von Pif1p ist es unter anderem geplant, Teile des
Telomeraseenzyms, dessen Aktivität auch in Hefe nachgewiesen werden konnte, zu erhalten. Die Analyse dieser
Gene würde es erlauben, genauere Aussagen über die Telomerbiogenese zu erhalten.