Molekulare Mechanismen der Progression und Transformation follikulärer Lymphome

Maligne Non-Hodgkin Lymphome (NHL) sind eine sehr heterogene Gruppe von Neoplasien, deren klinisches Spektrum von indolenten, oft mehrere Jahre nicht therapiebedürftigen Erkrankungen (niedrig maligne NHL) bis hin zu sehr aggressiven, ohne adäquate Therapie rasch tödlich verlaufenden Malignomen (hochmaligne NHL) reicht. Trotz der großen Fortschritte bei der Therapie maligner Lymphome bleibt die Prognose für viele Patienten mit niedrig malignen NHL schlecht, :da diese Neoplasien einerseits bei Diagnosestellung meist schon in einem disseminierten Stadium vorliegen und daher eine Eradikation der Erkrankung mit konventionellen Therapien meist unmöglich ist und sie andererseits nach einigen Jahren häufig in ein sekundär hochmalignes, dann oft therapierefraktäres Lymphom übergehen. Am häufigsten (in >40% der Fälle) findet sich eine solche Transformation bei follikulären Lymphomen, die einen beträchtlichen Teil der NHL ausmachen. Die Ursachen für diese Tumortransformation sind weitgehend unbekannt, obwohl eine zugrundeliegende genetische Instabilität mit Auftreten sekundärer Mutationen, z.B. der Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen vermutet wird. Ziel des Projekts der Antragstellers ist die Isolation und Charakterisierung von Genen, die in indolenten, niedrig malignen und transformierten, hochmalignen follikulären Lymphomen eine unterschiedliche Expression zeigen und deren Aktivierung oder Inaktivierung daher für die Lymphomtransformation von Bedeutung sein könnten. Da in einer durchschnittlichen Körperzelle etwa 20.000 verschiedene Gene exprimiert werden, muß eine Reduktion der Komplexität des untersuchten genetischen Materials erfolgen. Mit den beiden Techniken der subtraktiven Hybridisierung und der "representational difference analysis" (RDA) werden aus den Gentranskripten zweier eng verwandter Gewebsproben (hier niedrig malignes und hochmalignes Lymphom) jene Sequenzen spezifisch angereichert, die lediglich in einer der Proben vorkommen oder sehr unterschiedliche Konzentrationen in beiden Proben zeigen, während beiden Proben gemeinsame Sequenzen eliminiert werden. Durch den Einsatz der PCR- Technik können auch in sehr geringen Konzentrationen vorkommende mRNAs mit unterschiedlicher Expression isoliert werden und stehen für die Sequenzierung und das Auffinden homologer Sequenzen in Gendatenbanken zur Verfügung. Derart isolierte Gentranskripte mit potentieller Bedeutung für dir Tumorprogression können als Ziel für weitere Studien dienen. Der geplante Aufenthalt vermittelt den Antragsteller zusätzlich ein großes Repertoire molekularbiologischer Techniken, die bei der Rückkehr nach Österreich breite Anwendung finden können.