Die Acyl-CoA:Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) ist für die Veresterung von freiem, überschüssigem
Cholesterin und langkettigen, mit Acyl-CoA verbundenen Fettsäuren verantwortlich. Durch die Aktivität von
ACAT wird die Vergiftung der Zellen verhindert und das überschüssige Cholesterin in Form kleiner Fettröpfchen
innerhalb der Zelle für `Notfälle` gespeichert. Darüberhinaus ist ACAT auch bei anderen physiologischen
Vorgängen wie dem Aufbau von Lipoproteinen, der Aufnahme von Cholesterin aus dem Darm und der Bildung von
Steroidhormonen beteiligt. Unter pathologischen Umständen ist die Anhäufung von Cholesterinestern als
cytoplasmatische Tröpfchen in Macrophagen und glatten Muskelzellen ein charakteristisches Merkmal von frühen
Läsionen in atherosklerotischen Plaques. Mäusen, denen durch homologe Rekombination mit der humanen,
inaktivierten ACAT-cDNA die Funktion des Gens fehlt, zeigen zwar eine verringerte Veresterung von Cholesterin
in Makrophagen und Nebennieren, erstaunlicherweise kann diese Reduktion aber nicht in der Leber beobachtet
werden. Diese Beobachtung und Ergebnisse aus der Hefe legen die Vermutung nahe, daß andere Enzyme
existieren, die die Rolle von ACAT teilweise ersetzen können. Dr. Farese von, den Gladstone Institutes in San
Francisco konnte in einer EMBL-Datenbanksuche durch einen Homologiescreen mit den ACAT-Sequenzen aus "
Mensch und Hefe zwei humane cDNA`s (A-2, A-3) isolieren, die eine hohe Homologie zu den bekannten Genen
aufweisen. | Die Funktionen von A-2 und A-3 sind bisher nicht bekannt und sollen nun; durch Expressionsstudien
mit dem Baculovirustransfektionssystem als Teilprojekt im Rahmen einer `postdoctoral fellowship` untersucht
werden. Mit in-situ Hybridisierungen soll darüberhinaus die gewebespezifische Expression dieser Gene
beschrieben werden. Durch die Entwicklung von A-2 und A-3 negativen Mäusen möchte ich versuchen die in vivo
Funktion dieser Gene zu analysieren und ihre Bedeutung bei der Veresterung von Cholesterin im
Säugerstoffwechsel zu untersuchen. Parallel soll auch auf genomischer Ebene und über Promoteranalysen versucht
werden die physiologischen Aufgaben von A-2 und A-3 zu bestimmen.