Die Rolle der CD95/CD95-Liganden vermittelten Signaltransduktion in der Tumorentstehung

Die Produktion und Entwicklung von Zellen innerhalb eines Organs wird durch Prozesse der Proliferation, Differenzierung und Zelltod reguliert. Programmierter Zelltod, auch Apoptose genannt, hat die Funktion unerwünschte, überalterte oder potentiell gefährliche Zellen zu eliminieren. Dabei trägt dieser Prozeß entscheidend zur Aufrechterhaltung des Fließgleichgewichts innerhalb von Geweben und Organen bei. Das Überleben von abnormen oder unerwünschten Zellen führt zur Hyperplasie, welche ein initiales Ereignis bei der Entstehung von Tumor- oder Autoimmunerkrankungen darstellen kann. Unter bestimmten physiologischen Bedingungen kann Apoptose über Ligand-vermittelte Aktivierung von Rezeptoren der Tumor Nekrose-Faktor (TNF) Familie, wie etwa TNF-Rezeptor I oder CD95/Apo-1/Fas, induziert werden. Aktivierung eines CD95 Rezeptors führt zur Ausbildung eines todbringenden Signalkomplexes in der Zelle. Dieser intrazelluläre Signalkomplex vermittelt die Aktivierung einer Protease-Kaskade, sogenannter Caspasen, welche den proteolytischen Abbau essentieller zellulärer Bestandteile bewirkt und somit zum Zelltod führt. Fehlfunktionen in dieser Signalkaskade könnten entscheidend zur Tumorentstehung, aber auch zur Resistenz von Tumoren gegenüber gängigen Therapieansätzen führen. Daher schlage ich vor, folgende Fragen während meines geplanten Forschungsaufenthalts zu adressieren: (i) Spielen Rezeptoren der TNF Familie eine Rolle bei der Tumorentstehung? (ii) Hat die Expression des CD95-Liganden in malignen Zellen einen beschleunigenden Einfluß auf die Tumorentwicklung? (iii) Trägt der Verlust von CD95-vermittelten Signalen zur Tumorresistenz gegen Zytostatika- und Bestrahlungstherapie bei? (iv) Erleichtert die Hemmung von Caspasen die Entstehung von Tumoren? Mein Forschungsantrag zielt darauf ab, die Rolle von CD95-vermittelten Signalwegen unter physiologischen und transformierenden Bedingungen besser zu verstehen. Sollte die Beteiligung der CD95-vermittelten Signalkaskade und der Pathogenese maligner Erkrankungen eindeutig nachgewiesen werden, können alle Komponenten dieses Signalweges als potentielle Targets für neue Ansätze in der Tumortherapie betrachtet werden.