Gen-Therapie der Uro-Onkologie

Erwin-Schrödinger-Stipendium J 1875Gen-Therapie der Uro-OnkologieShahrokh SHARIAT 08.05.2000 - Blasenkarzinom: + Phase I klinische Studie von adenoviraller mediirte suizid Gentherapie mit HSV-tk gefolgt von einer Gabe von Ganciclovir i.v. in Patienten mit lokal lortgeschrittenem und refraktaerem oberflaechlichem Blasenkarzinom + Vorklinische Studien der Gentherpie im Blasenkarzinom: Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit von Ganciclovir, Acyclovir, Penciplovir und Valacyclovir nach ADV-tk Transduktion; Hypothesentestung dass multiple Gaben von ADV-tk wirksamer sind als die konventionelle Einzeldosis; Kombinationstherapie der HSV-tk mit Retinoiden erhoeht den Bystandereffekt; Kombinationstherapie von HSV-tk mit Doxorubicin, Methotrexateo, Mitonycin C, Gemcitabine, Cisplatin und Paclitaxel - Prostatakarzinom: in bis zu 30% der Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom (PCa) versagt die Behandlunq mit radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie, wegen der fruehen Dissemination mikrometastatischer Karzinomzellen. Das Fehlen einer kurativen Behandlung fuer diese Patienten gewaehrleistet die Notwendigkeit einer Suche nach neuer Strategien wie die Gentherapie. Unser Ziel ist es einen Antitumorimpfstoff zu entwickeln, der die Immunantwort gegen das PCa einen starken Auftrieb gibt. Im spezifischem werden wir pruefen welche Zellen (apoptotische oder nekrotische) und welcher Verabreichungsweg (i.v, oder subkutan)immunisierender wirkt., Apoptosis werden wir durch gamma-Bestrahlung oder Caspase-Methoden sowie die Transduktion mit adenovirallem-FKBP/ICE und Übernachtinkubation mit dimerizender Droge induziert. Nekrose werden wir durch Heat-Schock./Freeze-Thaw (3Zyklen) oder durch mechanische Unterbrechung (Homogenization) herbeifuehren. Wir werden ebenfalls Impfstoffzellen verwenden, die mit HSV-tk/Ganciclovir getoetet wurden, da diese Methode sowohl Apoptose und Nekrose verursacht. Um die Immunisierungsfaehigkeit der Impfstoffzellen zu erhoehen, werden wir sie mit ADVBP1, welches B7-1 und IL-12 mitausdrueckt, infizieren. Als erstes werden wir testen, ob apoptotische oder nekrotische Pca-tumorzellen der wirkungsvollere Impfstoff gegen eine Sekundaertumor herausforderung sind. Zur Auswertung werden wir Tumorvolumenmessungen und CTL-Proben an Splemozyten von behandelten und Kontroltieren verwenden. Danach werden wir die Immunisierunqsfaehiqkeit der Impfstoffe gegen Metastasen, erzeugt durch i.v ` .-Einspritzung von Tumorzellen oder durch Verwendung von Prae-existierenden Tumoren, pruefen. Die Auswertung wird durch Metastasenzaehlung, Ueberlebenanalysen und CTL-Proben geschehen. Diese in-vitro und in-vivo Wirksamkeit und Sicherheitstudien unseres Antiprostatakarzunomimpstoffstrategie als neue therapeutische Behandlung werden hoffentlich zu klinischen Phase I Studien in Patienten mit Prostatakarzninom fuehren.