Entwicklung generell anwendbarer Methoden zur Synthese von kombinatorischen Bibliotheken in flüssiger Phase auf Basis der HUN-7293 Struktur

Erwin-Schrödinger-Stipendium J 1911 Kombinator. Bibliotheken auf Basis der HUN-7293 StrukturMelitta BILBAN08.05.2000 Entwicklung generell anwendbarer Methoden zur Synthese von kombinator. Bibliotheken in füssiger Phase auf Basis der HUN-7293 Struktur Der Naturstoff HUN-7293 ist ein cyclisches Heptadepsipeptid, das aufgrund seiner potenten Hemmung der Zelladhesionsmoleküle VCAM-1, ICAM-1 und E-Selectin eine einzigartige Lead-Verbindung für eine neue Klasse von anti-inflammatorischen Substanzen repräsentiert. Die Inhibierung solcher Moleküle stellt ein efektives Target in der Therapie von chronische Krankheiten wie Psoriasis, atopische Dermatitis, allergische und irritans-Dermatitis sowie Multiple Sklerose dar, denen eine Überexpression der Zelladhesionsmolkeküle zugrunde liegt. Ziel dieses Projektes ist die Ausarbeitung einer Methodik zur Herstellung einer Bibliothek von HUN-7293 analogen Verbindungen durch parallele kombinatorische Synthese in flüsiger Phase. Durch sorgfältig überlegte punktuelle Änderungen in der Struktur des cyclischen Peptides an allen Seitenketten soll die Bestimmung des Einflusses jedes Substituenten und jeder Untereinheit zur Wechselwirkung mit dem biolog. Target ermöglicht werden, um in Folge die biologische Aktivität zu optimieren und unerwünschte Nebeneffekte von HUN-7293 zu eliminieren. Diese analogen Verbindungen wären durch Modifikationen des Naturstoffes selbst nicht zu zugänglich und sind für die Erstellung eines ausführlichen Struktur-Aktivitäts Modelles unbedingt erforderlich. Als Grundlage dienen die Erkenntnisse aus der kürzlich publizierten ersten Totalsynthese von HUN-7293. Darauf basierend soll unter Verwendung von flüssig/flüssig oder flüssig/fest Extraktionstechniken eine generell anwendbare Methode zu einer konvergenten, parallelen Synthese von Substanzbibliotheken in f1üssiger Phase ausgearbeitet werden. Durch diese konvergente Synthese soll eine erste Bibliothek von >50 HUN-7293 analogen Verbindungen entstehen, in der jedes Zwischen- und Endprodukt mit einer Reinheit von >90 % in 25 mg Maßstab isoliert wird. Die Herstellung der Bibliothek erlaubt mit Hilfe von4High-Troughput" Testsystemen eine rasche Auswertung der Struktur-Aktivitätsbeziehungs der Verbindungen. Dies bildet die Basis für weitere Bibliotheken aktiver Verbindungen.