Hipoxie-abhängige Genexpression in der Transplantation

Erwin-Schrödinger-Stipendium J 1923 Hypoxie-abhängige Genexpression in der TransplantationWalter MARK08.05.2000 Durch eine Gewebshypoxie bedingt können auf molekularer Ebene eine Reihe von Genen exprimiert werden. Einige dieser Genprodukte sind maßgeblich für die Entstehung der chronischen Abstoßungsreaktion nach Organtransplantation verantwortlich. Da es im Rahmen der Orgatransplantation - vor allem während der Organentnahme und -konservierung - immer zu einer Verringerung des Sauerstoffgehaltes im Gewebe des Transplantates kommt, könnte bereits in dieser Phase ein molekularer Mechanismus in Gang gesetzt werden, der wesentlich die Langzeitfunktion des Transplantates bestimmt. Ziel: In diesem Projekt soll die Auswirkung einer Gewebshypoxie, wie sie während der Organentnahme und -präservation unvermeidlich auftritt, auf die Expression Hypoxie-abhängiger Gene untersucht werden. Methodik: Als Modell dient eine auf ein sogenanntes Hypoxie-sensitives- Reporterkonstrukt transgene Maus (Candinas D et al, Swiss Science Foundation 1998), die als Spendertier für ein isogenes, und allogenes Herz-Transplantationsmodell eingesetzt wird. Mittels immunhistologischer und molekularbiologischer Methoden wird die Expression des Reporters und verschiedener Hypoxie-empfindlicher Gene untersucht. Relevanz und zu erwartende Ergebnisse: Das Projekt beschäftigt sich mit der Frühphase der Pathogenese der Transplantatarteriosklerose. Bei Eintreten einer Gewebshypoxie wird ein signifikanter Zusammenhang zwischen frühen Gefäßschädigungen im Transplantat und der Expression von proliferationsstimulieren den Gewebsfaktoren wartet. Diese proliferativen Vorgänge in der Gefäßwand stehen für den Pathomechanismus der therapierefraktären chronischen Transplantatabstoßung und könnten, falls ihr Ausganspunkt in der Gewebshypoxie zu finden ist, durch selektive Blockade der Hypoxie-abhängigen Genexpression verhindert werden. Dies wäre ein völlig neuer Ansatz zur Prävention und Therapie der Transplantatvaskulopathie.