Induktion einer T-Zellantwort gegen das SIV

Erwin-Schrödinger-Stipendium J 1947Induktion einer T-Zellantwort gegen das SIVInes FRANK26.06.2000 Das Affen Immundefizienz Virus (SIV)-Makakken Modell ist eines der besten Tiermodelle, um die HIV-Infektion sowie die Entwicklung von Immundefizienzen zu untersuchen. Morphologische und genetische Ähnlichkeiten zwischen dem humanen (HIV) und dem SI-Virus machen dieses Tiermodell zu einem nützlichen System, um einerseits die Pathogenese untersuchen zu können, und andererseits um Immuntherapien zu testen die eine Infektion unterdrücken oder die Virusreplikation im chronischen Stadium der Erkrankung kontrollieren können. Infiziert man Makakken über den intravenösen oder den mukosalen Weg führt das zu einer systemischen Infektion. SIV-infizierte Makakken entwickeln ein AIDS-ähnliches Krankheitsstadium welches mit dem Aufkommen von opportunistischen Infektionen und der Entstehung von Tumoren einhergeht. Ähnlich dem HI-Virus sind das CD4 Molekül und spezifische sekundäre Ko-Rezeptoren notwendig für eine SIV-Infektion. Kürzlich durchgeführte Studien zeigten, daß dendritische Zellen (DZ) und T Zellen von Makakken mit jenen aus dem humanen System im Phänotyp, der Funktion, und der Art wie sie mit immundefizienten Viren interagieren vergleichbar sind. Charakteristische DZ wurden aus dem Blut und aus verschiedenen Geweben von gesunden und SIV-infizierten Makakken isoliert. Ähnlich dem humanen System kolaborieren DZ von Makakken mit syngenen T Zellen und verstärken auf diese Weise die Virusreplikation. In diesen Ko-Kulturen werden vorwiegend virusproduzierende Synzytien beobachtet. Entsprechende Synzytien mit großen Mengen an viraler RNA und viralen Proteinen hat man auch in vivo gefunden. DZ und T Zellen interagieren in vivo und könnten dadurch zu einer signifikanten Replikation von pathogenen HI- oder SI-Viren in vivo beitragen. Die eigentliche Funktion von DZ ist die Aktivierung von T Zellen im Luymphknoten. DZ sind wahrscheinlich auf zweifache Weise in die virale Pathogenese involviert: (i) sie verstärken in der akuten und chronischen Phase der Erkrankung die Replikation von Viren, und (ii) durch ihre charakteristische Eigenschaft als antigenpräsentierende Zellen können sie eine Virus-spezifische Immunantwort induzieren. Eine interessante Beobachtung ist, daß Makakken welche mit einem abgeschwächten, im nef-Gen deletiertem Virus infiziert werden und eine "low-level" persistierende Infektion entwickeln, aber gegen eine folgende Infektion mit pathogenen Viren geschätzt sind. Der durch diese im nef Gen gesetzte Deletion ausgelöste Impfeffekt ist jedoch noch unbekannter Ursache. Wir glauben, daß die starke antigenpräsentierende Eigenschaft von DZ und die abgeschwächte Natur von SIV delta nef gemeinsam zu diesem Impfeffekt beitragen. Als Alternative zu diesem lebend, attenuierten SI-Virus untersuchen wir ein inaktiviertes SI-Virus welches in Immuntherapien als mögliches Virusantigen dienen könnte. Unter Anwendung beider antigenen Varianten untersuchen wir, ob DZ, welche ex vivo mit SIV-Antigenen beladen und dann in das Spendertier re-injeziert werden, fähig sind, eine starke SIV-spezifische zelluläre und humorale Immunantwort zu induzieren.