Signalwege von Lipoproteinrezeptoren in der Arterienwand

Erwin-Schrödinger-Stipendium J 1950Signalwege von Lipoproteinrezeptoren in der ArterienwandPeter MARSCHANG09.10.2000 Verschiedene Zellen der Arterienwand (Endothelzellen, von Monozyten abstammende Makrophagen, glatte Muskelzellen) spielen eine bedeutende Rolle in der Pathogenese der Atherosklerose. Mehrere verschiedene Lipoproteinrezeptoren sind auf der Oberfläche dieser Zellen exprimiert, einschließlich Mitglieder der LDL- Rezeptor Familie (LDL Rezeptor, LRP, VLDL Rezeptor), welche eine gemeinsame Struktur mit einer variablen Zahl von Ligandenbindungsdomänen, einer EGF Vorläuferdomäne sowie einem zytoplasmatischen Ende mit NPxY Motiven aufweisen. Diese Lipoproteinrezeptoren wurden sowohl in normalen Arterien als auch in atherosklerotischen Läsionen gefunden, wo die Expression einiger dieser Rezeptoren deutlich erhöht ist. Kürzlich wurden zwei Mitglieder der LDL-Rezeptor Familie als integrale Komponenten des Reelin Signalweges mit Bindungsstellen für intrazelluläre Adaptorproteine in Neuronen identifiziert. Das Ziel des Forschungsantrages ist die Untersuchung der Signaltransduktion von Lipoproteinrezeptoren in der Arterienwand. Intrazelluläre Proteine, mit potentiellen Bindungsstellen für die zytoplasmatischen Domänen der Lipoproteinrezeptoren sollen mittels DNA-Biblotheken identifiziert werden. Die Expression von identifizierten Adaptormolekülen und Nicht-Rezeptor Tyrosinkinasen wird mittels Immunhistochemie und in situ Hybridisierung analysiert werden. Die funktionelle Rolle dieser Signalwege wird dann in vitro mit ZelIkulturmodellen sowie in vivo mit Knockout Mäusen, welchen diese Lipoproteinrezeptoren fehlen, untersucht werden. Von diesen Untersuchungen werden Aufschlüsse über die Regulation zellulärer Vorgänge in der Pathogenese der Atherosklerose erwartet, wie zum Beispiel die Expression von Adhäsionsmolekülen durch Endothelzellen, die Proliferation von glatten Muskelzellen und die Freisetzung von Proteinasen durch Makrophagen. Über Lipoproteinrezeptoren mediierte Signale in der Arterienwand könnten einen bedeutenden Einfluß auf das Schicksal atherosklerotischer Plaques haben, indem sie zelluläre Antworten auslösen, die entweder zu einer Stabilisierung des Plaques (z.B. durch Bildung einer bindegewebigen Hülle) oder zur Plaqueruptur (z.B. durch Sekretion von Proteasen) führen.