Regualtion der Interaktion von CBP/ p300 mit p53

Krebs wird durch Schädigung des Erbgutes und/oder erbliche Gendefekte ausgelöst, wodurch fehlerhafte Eiweiße (Proteine) in der Zelle entstehen. Dabei spielen Defekte an zwei Gruppen von Genen eine Rolle, an Tumorsuppressorgenen und an Onkogenen. Die Proteine, die von ersteren kodiert werden, wirken auf die Zellteilung inhibierend, während die Onkoproteine eine Zellteilung fördern. In einem gesunden Organismus regulieren sich die beiden gegenseitig und eine normale Zellerneuerung findet statt. Fehlerhafte Proteine entziehen sich der wechselseitigen Kontrolle, eine Aktivierung der Onkoproteine oder eine Blockierung der Tumorsuppressorproteine haben eine erhöhte Zellteilung zur Folge. Um therapeutisch gezielt Tumorzellen angreifen zu können, ist es unumgänglich, diese molekularen Mechanismen zu erforschen. Die Kommunikation innerhalb und zwischen Zellen erfolgt durch Bindung von Molekülen an Proteine, die dadurch in ihrer Struktur und Funktion verändert werden und so ein Signal speichern und auch weiterleiten können. Die Untersuchung dieser Signale durch Onkoproteine und Tumorsuppressoren stellt die Grundlage der modernen Krebsforschung dar. Im Rahmen dieses Projektes soll die Kontrolle eines Tumorsuppressors (p53) durch "CREB binding Protein" (CBP) und das Onkoprotein "MDM2" untersucht werden. p53 wird in der Zelle durch Phosphor- und/oder Essigsäurereste modifiziert, bindet an CBP und wirkt als Zellteilungsinhibitor. Das Onkoprotein "MDM2", der Gegenspieler, verhindert diese Bindung und fördert eine andere Form der Proteinbindung, die zum Abbau des Tumorsuppressors führt. Ziel des Forschungsprojektes ist es, mit magnetischer Kernresonanzspektroskopie, isothermaler Titrationskalorimetrie und optischer Methoden aufzuklären, wie die Modifikation am p53 die Struktur und die Bindungseigenschaften verändert um zu verstehen, wie die Aktivität und Stabilität dieses Proteins in der Zelle reguliert wird. Daraus können auch Informationen über allgemeine regulatorische Mechanismen der zellulären Kommunikation gewonnen werden, die bei der Behandlung von Tumorerkrankungen die wichtigsten Angriffsziele darstellen.