Molekulare Pathomechanismen der Eisenspeicherkrankheit

Eine Störung des Eisenstoffwechsels kann zum chronischen Eisentoxitätssyndrom führen, welches als hereditäre Hämochromatose bekannt ist. Dabei kommt es zur progressiven Eisenablagerung und Organschädigung, primär der Leber. Darüberhinaus ist eine vermehrte Eisenspeicherung ein prognosebestimmendes Epiphänomen bei der alkoholoschen Lebererkrankung. Obwohl kürzlich identifiziert genetische Defekte die Diagnostik der Hämochromatse verbessert haben, ist die Pathogenese der Eisenspeicherkrankheit letzlich ungeklärt. Darüberhinaus sind chemische Veränderungen des Eisentransportproteins Transferrin durch chronischen Alkoholkonsum ein senitiver Parameter zur Evaluierung der rezenten Trinkgewohnheiten. Im eingereichten Projet wollen wir die Hypothese überprüfen, ob die Hämochromatose assoziierten Genmutationen im HFE und Transferrinreceptor 2 Gen zu einer veränderten Bindung von Transferrin an den Transferrin Receptor 2 führen, was eine vermehrte Expression von Eisentransportern in der Leber und im Darm zur Folge hat, die durch eine getörte Programmierung von duodenalen enterocyten induziert werden könnte. Weiters wäre geplant anhand von genetisch modifizierten Tiermodelle den Effekt von chemisch modifizeitem Transferrin (Asialoglycotransferrin) auf den Eisenstoffwechsel zu prüfen. Die molekularen Interaktionen zwischen Transferrin, Transferrin Receptor 2 und HFE sollen mittels Fluoreszenz Resonanz Energie Transfer (FRET) Mikroskopie untersucht werden. Durch die Identifikation der molekularen Interaktionen zwischen diesen Proteinen könnte die Diagnostik und von Eisen assoziierten Erkrankungen grundlegend verbessert werden und sich somit neue Therapiemöglichkeiten eröffnen.