Rezeptor-induzierte Aufnahme von `interfering RNA´

Dieses Projektes befaßt sich mit einer der grundlegenden therapeutischen Limitierungen, die in jüngster Zeit speziell im Zusammenhang mit siRNA, einem neuartigen potentiellen Therapeutikum, genannt wird: Der zielgerichteten und effizienten Aufnahme des Wirkstoffes im Organ, Gewebe oder Zelltyp der Wahl. Dafür wird ein neues Konzept, genannt "Rezeptor-induzierte-Aufnahme" (receptor-induced delivery, RID), vorgestellt. siRNA wird kovalent an Hormon-Liganden gebunden, so daß diese Fracht ausschließlich von Zellen aufgenommen wird, die den korrespondierenden Rezeptor expremieren. Im Zuge des Recycling-Prozesses von Ligand und Rezeptor in der Zelle wird die gekoppelte siRNA in den Endozyten von dem Liganden hydrolysiert und ins Zytoplasma transportiert, wo sie ihre Wirkung entfaltet, indem sie die komplementäre mRNA degradiert. Dieser Mechanismus ermöglicht bei minimalen zu erwartenden Nebenwirkungen Eingriff in eine Vielzahl von Krankheiten. Um die Funktionsweise dieses Konzepts unter Beweis zu stellen wird der humane Prolactin-Rezeptor herangezogen, der in Eierstockkrebszellen überexpremiert wird. An humanes Plazenta-Lactogen (hPL) wird eine siRNA gekoppelt, die gegen die c-Met mRNA gerichtet ist. Sowohl die Internalisierung von Rezeptor und Ligand als auch die Kopplung der siRNA an hPL wurde in vorangegangenen Experimenten bereits ausgearbeitet. Die Optimierung der chemischen Kopplung, der Nachweis der Aufnahme der fusionierten Moleküle in vitro (in Eierstockkrebs- Zelllinien) als auch in vivo (in Eierstockkrebs-Mausmodellen) und die Evaluation verschiedener Kombinationen von siRNAs sind die unmittelbaren Ziele. Als Konsequenz der effizienten Aufnahme der funktionellen siRNAs ist eine Reduktion der c-Met-Expression einhergehend mit verringerter Ausbreitung von Metastasen im Bauchraum der Modell-Mäuse zu erwarten.