Entzündungshemmende Mechanismen von Kohlenmonoxid

Kohlenmonoxid (CO) führt in vielen Krankheitsmodellen zur Reduktion der Entzündungsreaktion. In der von Lipopolysaccharid (LPS) verursachten Entzündungsreaktion moduliert CO die Aktivierung von p38 mitogen- activated protein kinase (MAPK), erhöht die Produktion des entzündungshemmenden Zytokins IL-10 (sowohl in vitro als auch in vivo) und reduziert die Synthese der induzierbaren nitric oxide synthase (iNOS). CO verursacht die Freisetzung von reactive oxygen species` (ROS) und Induktion von peroxisome proliferator-activated receptor- (PPAR). Ich konnte bereits zeigen dass die Freisetzung von ROS und PPAR-Induktion für die entzündungshemmenden Effekte von CO in Makrophagen wichtig sind und darüber hinaus auch die PPAR- Induktion in vivo protektiv wirkt. Basierend auf diesen und anderen Beobachtungen nehmen wir an, dass CO über eine kurze und geringe Freisetzung mitochondrialer ROS spezifische Signaltransduktionswege aktiviert, die dann zur Reduktion von iNOS und in weiterer Folge zur Protektion der Lunge vor der akuten Endotoxin-bedingten Entzündung führt. Darüberhinaus vermute ich, dass PPAR und p38 MAPK den protektiven Effekt von CO vermitteln. Ich werde den Grossteil der Experimente an Monozyten/Makrophagen durchführen. Diese Zellen zählen eindeutig zu den wichtigsten Zelltypen der Entzündungsreaktion, besonders in der Lunge.