Molekulare Veränderung auf Chromosom 17 bei Medulloblastom

Das Medulloblastom, ein invasiver neuroepithelialer Tumor des Kleinhirns, ist der häufigste maligne Hirntumor im Kindesalter. Die Behandlung des Medulloblastoms besteht aus einer maximalen chirurgischen Tumorentfernung und anschließender Chemo- und Strahlentherapie. Eine derartige Therapie verursacht bei den Kindern aber häufig schwere Langzeitschäden wie neurokognitive Beeinträchtigung, endokrine Störungen und Wachstumsstörungen. Gegenwärtig erfolgt die Stratifizierung in unterschiedliche Therapiearme anhand klinischer Parameter (Patientenalter, Vorliegen von Metastasen, postoperative Resttumorgröße), aufgrund derer die Patienten in eine niedrige oder hohe Risikogruppe unterteilt werden. Diese klinischen Parameter erlauben jedoch nicht die Identifikation von Patienten mit einerseits besonders niedrigem Risiko für ein Tumorrezidiv, die mit einer weniger toxischen Therapie behandelt werden könnten, und andererseits Patienten mit biologisch besonders aggressiven Tumoren. Um die Therapie zu optimieren, ist die Identifikation von biologischen Faktoren notwendig. Solche Faktoren sollten 1) eine Aussage über die Prognose liefern, um Patienten mit biologisch günstigeren Tumoren weniger intensiv zu behandeln, und 2) molekulare Angriffspunkte für neue Therapieansätze darstellen. Um derartige Faktoren zu identifizieren ist ein detailliertes Wissen über onkogene molekulare Veränderungen bei Medulloblastomen notwendig. Medulloblastome sind genetisch heterogene Tumore und können anhand ihrer genetischen Veränderungen in distinkte Subgruppen unterteilt werden. Die häufigste molekulargenetische Veränderung ist das Vorliegen eines Isochromosoms 17q (i(17q)), das in bis zu 30% der Tumoren detektierbar ist. Das häufige Auftreten i(17q) lässt auf eine wichtige Rolle dieser Veränderung in der Tumorgenese schließen. Der Mechanismus der zur Entstehung eines i(17q) führt ist noch weitgehend unbekannt. Es ist bislang nicht geklärt, ob bestimmte Gene die in der Bruchregion oder in unmittelbarer Nachbarschaft derselben liegen, verändert und dadurch in ihrer Funktion gestört werden, oder ob ein Gen-Dosis-Effekt, bedingt durch einen Materialverlust auf Chromosomarm 17p und Materialgewinn auf 17q, zur Tumorentstehung bzw. Progression führt. Das Ziel des vorliegenden Projektes ist die Rolle des i(17q) hinsichtlich seiner onkogenen Wirkung bei Medulloblastomen genauer zu untersuchen. Zu diesem Zweck ist 1) eine genaue Lokalisation der Bruchstellenregion auf Chromosom 17 mit Hilfe eines BAC/PAC contig arrays, quantitativer PCR und DNA Sequenzierung geplant. 2) werden Gene die in Tumoren mit und ohne Isochromosom 17 in Expressions- Arrays unterschiedlich exprimiert werden definiert, und in weiterer Folge auf DNA- und Proteinebene genauer untersucht.