Neue C-H Aktivierungsmethoden: Synthese von 3-oxo-Rhazinilam

Rhazinilam und seine verwandten Strukturen sind potente cytotoxische monoterpenoide ringgeöfftnete Indol- Alkaloide, welche von einer Hybrid-Zellkultur (RxR17 von Rauvolfia serpentina Benth. ex Kurz und Rhazya stricita Decaisne) isoliert wurden. Sie verfügen über eine hohe in vitro Aktivität gegenüber einer Vielzahl von Krebszellen und beeinträchtigen die Dynamik der Tubulinpolymerisation. Obwohl die Rhazinilamfamilie ein sehr interessantes biologisches Wirkungsprofil aufweist, ist bisher noch keine Synthese des 3-oxo-Rhazinilam bekannt. 3-oxo-Rhazinilam hat ein komplexes tetracyclisches Kohlenstoffgerüst, welches einen eingebauten Pyrrol Rest als Teil seines Indolizinon Kerns beinhaltet (C-D Ringe). Der aromatische A-Ring ist mit dem D-Ring über ein Amid verbrückt, wodurch ein neungliedriges Lactam entsteht (B-Ring). Zwei Chiralitätsmerkmale beschreiben die Absolutkonfiguration des (-)-3-oxo-Rhazinilams: Eine Biarylachse mit (aR)-Konfiguration (A-C Ringe) und ein quarternäres Stereozentrum an C20. Mit besonderem Fokus auf Pyrrole sollen neuartige Methoden der C-H-Funktionalisierung von Heteroaromaten in Form von regioselektiven und kontrollierbaren C-H-Arylierungen und C-H-Alkenylierungen entwickelt werden. Diese Methode wird dann bei der Synthese von 3-oxo-Rhazinilam und ausgewählten Analogen verwendet werden. Zwei unterschiedliche Strategien sind geplant: a) Eine kontrollierte transannulare C-H-Alkenylierungsroute; b) eine Reaktionskaskade, in der eine Pd(0)-katalysierte Buchwald-Amidierung einer intramolekularen C-H-Alkenylierung folgt. Um die Synthese enantioselektiv zu machen, sollen neuartige chirale Bis-Sulfoxid-Pd(II)-Komplexe verwendet werden. Eine weitere Reaktionskaskade in welcher 3-oxo-Rhazinilam durch eine "retro-biomimetische" Transformation in seinen "ursprünglichen" Indol-Alkaloid-Vorläufer (Aspidospermidin) umlagert, wird ebenso verflogt. In struktureller Hinsicht ist 3-oxo-Rhazinilam ein herausforderndes und inspirierendes Syntheseziel. Des Weiteren wird die Erforschung der genauen Wirkungsweise als Antitumor-Agens durch die Synthese von analogen Verbindungen unter Verwendung von innovativen synthetischen Methoden ermöglicht, wodurch ein fundamentaler Beitrag für die chemische Synthese und die biologische Chemie geleistet wird.