Enzymatische C-18F Bindungsknüpfung für PET

Fluor ist ein wichtiger Substituent in Wirkstoffen für medizinische und pharmazeutische Anwendungen. Von der FDA und anderen Genehmigungsbehörden wird neuerdings für alle neu entwickelten Medikamente, einschließlich fluorierter Produkte, eine Positronen Emissions Verteilungsstudie im Tiermodel vorgeschrieben, bevor diese zugelassen werden. Positronen Emissions Tomographie (PET) wird immer häufiger als Methode zur Diagnostik von Krebs und Neurologischen Krankheiten eingesetzt und begleitend steigt das Interesse an PET Forschung. Neue Methoden zur Einführung von kurzlebigen, Positronen emittierenden Isotopen (z.B. 18F t 1/2 = 110 min) sind daher sehr gefragt. Das vorliegende Projekt zielt auf die Erforschung der Einsatzmöglichkeiten eines Enzyms - der FLUORINASE (E.C. 2.5.1.63), des einzigen bisher identifizierten Enzym das die Fähigkeit besitzt, die C-F Bindungsknüpfung zu katalysieren - zur Einführung des 18F-Ions in Wirkstoffe ab. Obwohl eine Anzahl rein chemischer Methoden zu diesem Zweck verwendet werden können, arbeitet keine davon unter so milden Bedingungen und in so (chemo)selektiver Weise. Mit der Fluorinase wurde bereits erfolgreich das 18F-fluorid Ion, das mittels Cyclotron kurz davor hergestellt wurde, in eine organische 18F-Fluor Verbindung überführt. Das Projektziel ist also die Kopplung der Fluorinasereaktion an eine zweite bzw. dritte Enzymreaktion (Biotransformation) um eine Vielfalt von [18]-Fluor markierten Verbindungen herzustellen, wobei die Fluorinase als C-F bindungsknüpfender Katalysator fungiert. Anfänglich wird eine "Basen-Tausch"-Strategie verfolgt wobei die Fluorinase mit einer Nucleotid Phosphorylase gekoppelt wird, um enzymatisch das Adenin gegen eine andere Base auszutauschen. Alternativ dazu wird der Einsatz von chemisch modifizierten Substraten zum Verständnis der Substratspezifität der Fluorinase beitragen. Voraussichtlich können so in Zusammenarbeit mit GSK (PET- technologies) eine ganze Reihe verschiedener radioaktiv markierter Nucleoside und Ribose-Analoga hergestellt werden. Diese Verbindungen haben großes Potential im Hauptanwendungsgebiet von PET, der Krebsdiagnostik, eingesetzt zu werden. Die Zeitspanne zwischen dieser Forschung und diagnostischer/klinischer Anwendung ist möglicherweise sehr kurz.