Untersuchungen an dem Adv12E1A/ CBP/p300 Komplex

Transkription ist ein hochkomplizierter Vorgang in Eukaryoten. Einblicke in die Kaskade von Ereignissen zu erlangen, die zur Übersetzung genetischer Information führen, ist eine große Herausforderung in der Molekularbiologie. Die für die Transkription nötigen Koaktivatoren und Korepressoren spielen dabei eine Schlüsselrolle. Sie interagieren mit DNA-gebundenen Transkriptionsfaktoren und sind in so wichtigen Ereignissen wie der Ummodellierung von Chromatin und Initiation der Polymerase eingebunden. Im Gegensatz zu den Wechselwirkungen von DNA mit Transkriptionsfaktoren ist das Verständnis über die die Transkription regulierenden Protein-Protein Interaktionen gering. Einer dieser Koaktivatoren sind das CREB-bindende Protein (CPB) und das homologe p300, die in so wichtigen Prozessen wie Zellwachstum, -transformation und -entwicklung mitwirken. Einige dieser Funktionen werden von dem adenoviralen (AdV) early region 1A (E1A) Onkoproteinen inhibiert, die zwei wichtige Bindungsstellen von CBP/p300 blockieren, nämlich die TAZ2-domäne (TAZ = "transcriptional adaptor zincfinger") und die p160 "nuclear coactivator binding domain" (NCBD). Das Ziel dieses Projektes ist es, die Komplexstrukturen des onkogenen AdV12 E1A Proteins gebunden an die TAZ2-domäne, die NCBD sowie einem Konstrukt aus beiden Domänen gemeinsam zu bestimmen. Außerdem soll der gekoppelte Faltungs- und Bindungsmechanismus mittels Relaxationsdispersion aufgeklärt werden. Dies wird erste Einblicke darüber gewähren, wie das onkogene AdV12 E1A Protein an CBP/p300 bindet, mit dem Tumor unterdrückenden p53 und anderen Transkriptionsregulatoren konkurriert, dadurch mit dem normalen Zellzyklus interferiert und zum Zelltod führt. Zusätzlich wird ein besseres Verständnis über serotypabhängige Onkogeneität von E1A erlangt werden, die höchstwahrscheinlich auf den variablen Aminoterminus zurückzuführen ist. Dies kann dann die Basis für die zukünftige Entwicklung von Medikamenten bilden.