Einfluss von stromalen Zellen auf dendritische Zellen

Dendritische Zellen (DZ) sind effiziente Antigen-präsentierende Zellen, die von hämatopoetischen Zellen abstammen. Sie sind die Wächter des Immunsystems, da sie Antigene von der Peripherie aufnehmen und prozessieren können, die sie dann, ausgestattet mit ihrer einzigartigen Fähigkeit zur Wanderung, in sekundäre lymphoide Organe transportieren, wo sie sie naiven T-Zellen präsentieren. Diese Interaktion mit T-Zellen resultiert entweder in einer primären Immunantwort oder in einer Antigen-spezifischen Toleranz, abhängig vom Typ und von der Reifung der DZ. Rezente Arbeiten deuten darauf hin, dass die Wiederbesiedelung von DZ im Gewebe unmittelbar durch ein lokales Reservoir von Vorläuferzellen und nicht kontinuierlich aus dem Knochenmark erfolgt. Monozyten sind dafür bekannt, als Vorläuferzellen von Makrophagen zu fungieren. Aufgrund ihrer Plastizität während ihrer Entwicklung können sie sich aber auch in DZ differenzieren. Beim Menschen kommen zwei Monozytensubtypen vor, die sich sowohl in der Expression von Adhäsionsmolekülen und Chemokinrezeptoren als auch in ihren Migrations- und Differenzierungseigenschaften unterscheiden. die klassischen CD14 + CD16 - Monozyten, die durch die Expression von CCR2 rasch in entzündliches Gewebe rekrutiert werden, und die nicht-klassischen CD14 schwachCD16 + Monozyten, die den Rezeptor von CX 3 CR1, aber kein CCR2, exprimieren, und eine wichtige Rolle bei der Wiederbesiedelung von residenten DZ und Makrophagen im Steady-State-Zustand spielen. Ihr entsprechendes Pendant in der Maus stellen die Gr-1stark bzw. Gr-1schwach Monozyten dar. Trotz der wachsenden Fortschritte, die in der Monozytenforschung bei entzündlichen und nicht-entzündlichen Prozessen bereits gemacht wurden, sind die Mechanismen, wie Monozyten in Gewebe rekrutiert werden, sowie die Faktoren, die ihre Differenzierung in migriererende DZ und Makrophagen determinieren, weiterhin unverstanden. Insbesondere wurde der möglichen Beteiligung von anderen Gewebszellen, wie Fibroblasten und Mastzellen, kaum Beachtung geschenkt. Ziel dieses Projektes ist es daher zu untersuchen, ob das Vorhandensein von Fibroblasten und/oder Mastzellen die Wanderung von Monozyten in das Bindegewebe und von dort weiter in die lymphatischen Gefäße fördern kann und ob es die Monozyten entwicklungsmäßig in Richtung DZ oder Makrophage treiben kann. Wenig ist auch über die Wanderung von myeloiden und plasmazytoiden DZ bekannt. Darauf wird hier ebenso ein Augenmerk gelegt, um Einblicke darüber zu gewinnen, ob und wie Fibroblasten und/oder Mastzellen die Rekrutierung von Blut-DZ durch das Endothel beeinflussen können. Entsprechend den physiologischen Gegebenheiten im peripheren Gewebe, wird hierfür ein integriertes, endotheliales Matrix-Kultursystem mit zwei endothelialen Grenzflächen verwendet, das auf der einen Seite den Eintritt und auf der anderen Seite den Austritt von Zellen ermöglicht. Hauptziel ist es, das Verständnis über die Mechanismen, die die molekularen und zellulären Abläufe bei der Differenzierung und Migration von DZ steuern, näher zu bringen.